胃肠-肾脏尿钠排泄轴在高血压病发生中的作用和机制研究

Oral NaCl produces stronger natriuresis than intravenous infusion of same amount NaCl. Due to the natriuretic effects of gastrin,we proposed there is gastro-renal axis,which is involved in hypertension. Our previous studies found the increased levels of plasma gastrin after high-salt diet and the synergistic interaction between renal gastrin and dopamine receptors. In the hypertensive states, the sensitivity of salt sensing receptor is lowered,the gastrin/dopamine receptor interaction is lost. Both gastrin and dopamine receptor belong to G protein coupled receptor family,whose phosphorylation is regulated by GRK4.The hyper-activity of GRK4 causes the dysfunction of dopamine and gastrin receptors,which are reversed by inhibition of GRK4. We hypothesize that 1)Stimulation of salt-sensing receptor induces secretion of gastric hormones,there are interactions between renal gastrin hormone receptors and renal endocrine hormone receptors,which synergistically induce sodium excretion.2)In hypertensive states,the sensitivity of gastric salt sensing receptor is decreased,the interactions of gastric hormone receptors and renal endocrine hormone receptors are lost,leading to impaired sodium excretion and hypertension.3)The hyper-activity of GRK4 leads to abnormal function of gastro-renal axis, intervention of GRK4 might be helpful to normalize abnormal gastro-renal axis,normalize the renal function and lower blood pressure.

基于“口服NaCl比等量静脉输注诱发更多尿钠排泄量”的现象，以及胃泌素利尿作用，我们提出“胃肠-肾脏尿钠排泄轴”设想。既往研究发现高盐饮食胃泌素分泌增加；肾脏胃泌素、多巴胺受体间存在协同利尿作用，二者缺一不可。高血压状态下，不仅胃肠道钠盐感知受体功能下降、胃泌素/多巴胺受体交互作用也丧失。鉴于“多巴胺、胃泌素受体”均为G蛋白偶联受体，其磷酸化受到GRK4调节。GRK4功能增强损害这些受体功能；抑制高血压大鼠GRK4则降低血压、恢复这些受体功能；我们推测：①刺激胃肠钠盐感知受体引起胃肠激素分泌；胃肠激素和肾脏激素受体通过交互作用调控尿钠排泄。②高血压状态下，胃肠道钠盐感知受体功能下降；胃肠和肾脏激素受体利尿作用下降，它们的交互作用也发生异常，致尿钠排泄障碍。③GRK4活性增高导致胃肠-肾脏尿钠排泄轴异常，对GRK4干预有望成为恢复胃肠-肾脏尿钠排泄轴功能、降低高血压的重要手段。

背景：.钠盐是导致高血压病的重要环境因素之一，其摄入量与血压水平呈线性正比，限盐摄入和促钠排泄是治疗高血压最有效手段。机体钠盐量受胃肠道和肾脏调控，肾脏尿钠重吸收调控血压，其中近曲小管重吸收能力超肾总吸收能力60％。近年来，研究者逐渐注意口服钠盐饮食产生的利尿排钠作用远高于静脉灌注同量钠盐，因此消化道激素是否具有利尿排钠作用成为关注热点，预示着“胃-肾尿钠排泄轴”作用机制存在的可能性。.主要内容：.本研究旨在观察胃肠-肾脏尿钠排泄轴在尿钠排泄、血压调控中的作用，明确其与高血压发生间的关系；研究GRK4是否是高血压胃肠-肾脏尿钠排泄轴功能异常的原因，抑制GRK4表达是否可以纠正胃肠-肾脏尿钠排泄轴功能、降低高血压。.重要结果及关键数据：.1) 发现胃肠-肾脏尿钠排泄轴调节血压，揭示胃泌素和尿鸟苷蛋白-多巴胺对话是物质基础，其障碍是高血压发生发展的重要因素；.2) 发现PM2.5影响GRK4功能造成尿钠排泄障碍血压异常升高，影响子代大鼠肾脏GRK4和多巴胺D1受体功能，引起水钠潴留高血压；.3) 脂多糖刺激孕鼠致子代高血压，该高血压表型至少可遗传F3代伴尿钠排泄功能障碍，通过肠道连接蛋白影响肠道代谢产物入血，增高血ROS，激发RAC1和MR受体表达，影响尿钠排泄和子代鼠血压；.4) GRK4转基因小鼠血压升高伴利尿血管舒张障碍，A142V小鼠为显性高血压，A486V、R65L为盐敏感性高血压，GRK4敲除小鼠血压下降；.5) GRK4是多巴胺受体和AT1、ETB、胃泌素等受体功能异常的原因，是受体稳态失衡背后的推手；.6) 脂联素具利尿作用，高血压状态下该功能丧失，其原因与GRK4活性增高致受体多度磷酸化与G蛋白失偶联；.7) 微泡携带GRK4 siRNA敲低肾脏GRK4表达使SHR血压下降，尿钠排泄增加，揭示GRK4为降压药物研发新靶点；.8) GRK4突变患者全天血压、晨峰血压水平更高，GRK4突变患者血压类型多为非杓型高血压，危害更大，GRK4突变患者应用坎地沙坦等ARB类药物降压疗效更好。