早衰因子对β-分泌酶(BACE1)的调控与阿尔兹海默症致病机理的研究

阿尔兹海默症是一种导致进行性痴呆的神经变性性疾病。它的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉淀物聚积在大脑皮层中细胞外和与微管有关的蛋白-Tau 异常的磷酸化，并在神经元内纤维缠结的形成。早衰因子1 基因中的错义突变是早期家族性阿尔兹海默症的主要原因。研究表明早衰因子自身就是γ-分泌酶或是γ-分泌酶的共同因子，而γ-分泌酶的活性是被含有巨大分子复合体的早衰因子所催化。我们的预实验证明早衰因子不仅调控γ-分泌酶活性，同时也影响APP在β分泌酶水解所在位点的活性。本研究计划目的是探讨早衰因子是否通过与BACE和γ-分泌酶的相互作用调节BACE1在细胞内的转运和APP水解加工的过程，并深入研究与AD和FAD有关的早衰因子突变影响Aβ产生的机制。该研究将有助于深入了解早衰因子的生物学作用，并为老年性痴症中以早衰因子和BACE为靶点治疗策略可行性提供理论和实验依据。

阿尔兹海默症是一种进行性痴呆的神经变性性疾病，其病理特征之一β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集在脑内皮质中细胞外形成老年斑，Aβ是淀粉样蛋白前体（APP）由β分泌酶和γ分泌酶切割水解而形成的。γ分泌酶由4个组成部分，早衰因子是其中主要的活性成分，早衰因子基因中的错义突变是早期家族性阿尔兹海默症的主要原因。该项目研究目的是考察早衰因子是如何同与BACE1相互作用来影响APP生成Aβ的过程，通过研究发现，PS1可以与BACE1在胞内相互作用，并且通过调控BACE1的表达水平以及BACE1的切割活性来促进其对APP的水解切割，进而引起Aβ的生成。同时我们通过time-lapes，免疫荧光染色和亚细胞器分离，我们发现PS1还可以调控BACE1在细胞内的转运，其可以促进BACE1在内质网的分布以及延长其停留时间，同时增加了BACE1在高尔基体网络和早期核内体的分布，最终促进BACE1蛋白水平的表达和翻译后修饰，来促进BACE1的成熟，行使其功能。同时我们还发现，一些家族性PS1的突变可以促进BACE1的启动子活性，引起BACE1蛋白水平的增加，一些PS1突变可以促进BACE1的活性，促进APP的水解切割，同时PS1突变还可以调控γ分泌酶对长Aβ的水解切割，并且是通过两条通路来实现的，包括Aβ49-46-43-40和Aβ49-45-42-38通路。PS1突变可以通过减少Aβ42向Aβ38以及Aβ43向Aβ40的切割来提高Aβ42／Aβ40，这些研究发现为探究与家族性阿尔兹海默症相关的早衰因子变异影响Aβ生成并引起阿尔兹海默症的机制，为深入揭示该病的发病机理提供实验依据。