绒毛膜促性腺激素调控胎盘糖皮质激素屏障的分子机制

适量的糖皮质激素在胎儿正常发育、器官成熟中起着举足轻重的作用，但过多的糖皮质激素导致胎儿生长迟缓和胎源性疾病的发生。虽然正常情况下母体侧皮质醇的水平高于胎儿侧10倍，但在胎盘合体滋养层表达的11β-HSD2酶即糖皮质激素屏障的作用下，多数母体皮质醇被转化为无活性的可的松进入胎儿体内，以保证胎儿的正常发育。胎盘合体滋养层是从细胞滋养层细胞分化融合而来，而11β-HSD2在细胞滋养层细胞分化后才开始大量表达，但目前并不清楚此分化过程导致11β-HSD2表达陡增的原因。本课题拟从细胞滋养层细胞分化的标志性激素绒毛膜促性腺激素调控和11β-HSD2基因启动子甲基化状态对其调控影响入手，研究细胞滋养层向合体滋养层分化导致11β-HSD2表达量陡增的原因。本研究的长期目标是通过阐明胎盘糖皮质激素屏障建立的分子机制，为临床寻找防治胎源性疾病的手段提供理论依据，从而达到优生优育的目的。

妊娠时母体肾上腺分泌大量的糖皮质激素皮质醇，但胎儿肾上腺分泌极为少量的皮质醇，如果母体皮质醇过量进入胎儿胎内将抑制胎儿的生长发育甚至编程胎源性疾病的发生。母体皮质醇进入胎儿体内的量是由胎盘表达的11beta-羟基类固醇脱氢酶II型（11b-HSD2)所调控的，11b-HSD2将皮质醇转化为无活性的可的松。因此研究胎盘11b-HSD2的表达调控对胎儿的正常发育至关重要。我们在国家自然科学基金面上项目的资助下，对人类胎盘糖皮质激素屏障的承担酶11b-HSD2的表达调控进行了研究。研究发现，胎盘合成分泌最早最多的激素之一人类绒毛膜促性腺激素（hCG）起着维持胎盘细胞11b-HSD2表达作用，此作用与hCG与其受体结合激活cAMP/PKA途径实现的，同时我们发现皮质醇本身可以通过促进hCG的表达来促进胎盘11b-HSD2的表达，此机制可能是一种自我保护机制。接下来我们发现cAMP/PKA途径的激活促进了转录因子Sp1的表达和组蛋白乙酰化蛋白p300的表达，从而使与11b-HSD2转录相关的组蛋白乙酰化增加\Sp1与11b-HSD2基因启动子结合增加。通过研究我们在JCEM杂志发表论文2篇、Placenta杂志发表1篇，两篇在JCEM上发表的论文均被编辑部推荐为转化医学亮点，其中p300乙酰化11b-HSD2表达相关组蛋白的工作还获得2013年美国妇产科年会的学会主席奖，通过此研究培养硕士和博士研究生各一名。