催化不对称[3+3]环加成合成含三氟甲基哌啶化合物的研究及在药物活性分子合成中的应用

Functionalized piperidinic derivatives have been recognized as the core structure in various natural products and bioactive compounds. Spurred on by the ever-increasing demand for this kind of compounds in the field of medical research, a lot of effort has been devoted to the asymmetric construction of this useful structure by synthetic and medicinal chemists. With respect to the biologically active targets, it is particularly interesting to incorporate a CF3 group into piperidines, because the introduction of this motif can often increase their biological activity through an increase of the lipophilicity, the bioavailability and the metabolic stability. Although there are many reports on the synthesis of trifluoromethyl piperidine, the most compounds were got in a non-optical form. When they are optically active, most of them involved a chiral auxiliary or started from the chiral pool. So, the development of catalytic asymmetric methods in synthesis of chiral trifluoromethyl piperidine can not only make up for the lack of synthetic studies, but also can meet the needs of drug research. Here we want to synthesize a serious of 2-trisfluoromethylpiperidine compounds by use cyclopropane and trifluoroethanamine-derived 1,3-dipole as raw materials, through a metal-organic hybrid catalytic [3 +3] - cyclization reaction. In addition, we will prepare a series of compounds with Drug-Liked properties by use our developed synthetic methods and complete their biological activity and toxicity testing.

哌啶在天然产物和生物活性分子中被认为是一种广泛存在的核心单元， 受药物研究需求的驱动，药物化学家和合成化学家投入了大量的精力去不对称合成这一有用的结构。就改善生物活性来讲，构筑含CF3哌啶的化合物具有极大的吸引力，因为引入CF3会在生物利用度,代谢稳定性,脂溶性等方面改善母体分子的药学特性。尽管在合成含三氟甲基哌啶方面有不少报导,然而,多数的研究都采用的是非立体选择性合成的方式。虽然也有很少一部分不对称合成的研究,但使用的是手性诱导的策略,因而开发催化不对称合成手性含三氟甲基哌啶的方法,不但可以弥补合成研究的不足，也可以满足药物研究的需求。我们计划以环丙烷与源于三氟乙胺的1,3-偶极子为原料,在金属-有机杂合催化剂的作用下,通过[3+3]-环化反应制备一系列2-三氟甲基哌啶化合物。 此外我们还将制备一系列具有Drug-Liked特性的含三氟甲基哌啶化合物,并完成它们的生物学活性和毒性检测。

含氟杂环化合物在药学研究中具有重要的意义，尤其当含氟基团位于在杂原子邻位时，除了可以提高分子的稳定性，改善药物的脂溶性外，还具有调节分子PH值，提高药物-靶点亲和力的作用。.本研究使用商品化的三氟乙胺和二氟乙胺通过简单的缩合反应得到亚胺化合物，一方面实现了对氨基的保护作用，另一方面也对亚甲基进行了有效活化。以硝基烯为例，这氨基被保护的中间体可以便利地与合适的亲电试剂发生加成反应，在反应后酮保护剂可以在温和的条件下脱去，这样三氟乙胺和二氟乙胺可以作为一个便利的合成砌块通过简单的反应得到药学和材料学有用的化合物。研究还发现在合适碱的作用下，无论是来自于三氟乙胺还是二氟乙胺的亚胺化合物都可以高立体选择性与缺电子烯烃发生环加成反应。拓展研究显示，S代靛红在不同反应条件下，与相应亚胺反应的位点不同，而且无论是3-位还是2-位亚胺均可以发生环加成反应，这一发现在药物合成上具有极大的应用价值。. 抗菌肽被认为是最有可能解决多重耐药菌感染的重要物质，然而代谢稳定性差，生物利用度低，毒性是阻碍抗菌肽成药的重要因素，本项目从机制上出发通过深入的构效关系研究了解到氨基酸组分对J-1活性的影响，在此基础上通过氨基酸替换成功扩大了J-1的抗菌谱，这一发现极大拓宽了食物源抗菌肽的适用范围。此外我们还发现在室温和生理环境下J-1可以与ADP自组装成水凝胶，这一物质对大鼠侧壁缺损-盲肠擦伤模型具有良好的防粘连作用，研究表明这一物质不仅仅可以通过抗菌发挥防感染作用，而且具有强止血作用，此外我们还将J-1与8-溴腺苷-3’, 5’ -环单磷酸(8Br-cAMP)形成的水凝胶应用到了促伤口愈合应用研究中，由于水凝胶系统在伤口部位保留了AMP和8Br-cAMP，使得它在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的糖尿病伤口中表现出强大的促伤口愈合潜力。此外，该凝胶还表现出良好的生物降解性、稳定性和良好的生物相容性。这一系列抗菌肽机制和应用研究对多重耐药菌的治疗具有重要的意义。