三氟/一氯二氟甲基环丙基酮含氟合成砌块的合成、转化和应用研究

Fluorine-containing building block is a very important synthetic tool for constructing bioactive fluorine-containing compounds with complex structures. Based on the forefront and trend of the organofluorine chemistry, the proposal is focused on the synthesis and transformation of trifluoromethylcyclopropylketone and chlorodifluorocyclopropylketone and their derivatives, and their applications on preparation of fluorine-containing bioactive compounds. The research includes: 1) synthesis of fluorine-containing methylcyclopropylketones and their derivatives, 2) study of the reactions of fluorine-containing methylcyclopropylketones and their imines and other derivatives, 3) study of reactions and applications of fluorine-containing vinyl cyclopropanes and methylenecyclopropanes and their derivatives, 4) mechanism study, and bioactivities testing of the prepared new fluorine-containing compounds

含氟砌块法是有机氟化学领域构建有生物活性复杂含氟分子的基本手段之一。立足于有机氟化学发展的前沿和趋势，本项目拟研究三氟甲基和一氯二氟甲基环丙基酮及其衍生物的制备和转化，及其作为含氟合成砌块在合成生物活性含氟化合物方面的应用。研究内容主要包括以下方面：1）合成含氟甲基环丙基酮及相应烯基环丙烷和亚甲基环丙烷??生物； 2）含氟甲基环丙基酮及其亚胺等衍生物的反应研究； 3）含氟烯基环丙烷和亚甲基环丙烷的反应和应用研究；4）反应机理探索和对合成的含氟新化合物的生物活性测试。

本课题项目围绕含氟甲基环丙基酮含氟反应砌块的合成转化和应用开展研究工作。首先发展了高效合成三氟甲基环丙基酮的方法；此外，从溴二氟甲基磷酸酯出发合成了磷酰基二氟甲基环丙基酮，它可以进一步转化为二氟甲基环丙基酮。重点研究了三氟甲基环丙基酮的化学转化：1）系统考察了三氟甲基环丙基酮与吲哚的反应，通过不同的催化体系可以得到不同类型产物。在三氟甲磺酸催化下，主要发生双吲哚化反应。在碳酸铯作用下，三氟甲基环丙基酮则至于只与一分子吲哚发生加成生成叔醇类化合物。在此基础上，发展出制备不对称双吲哚化产物的方法；2）以二胺配体络合的铜为催化剂，末端炔烃可以对三氟甲基环丙基酮进行加成，生成含三氟甲基以及环丙基的炔丙醇衍生物，该反应条件温和，操作方便，对炔烃的底物适用性广泛；3）三氟甲基环丙基酮可以进一步转化为β-三氟甲基-β-环丙基苯乙烯化合物，它在过渡金属作用下可以重排为三氟甲基取代的丁二烯类衍生物，有望作为含氟砌块用于环加成反应；4）三氟甲基环丙基酮与膦叶立德反应可以方便的制备β-三氟甲基-β-环丙基-α,β-不饱和酮，它可以与羟胺、肼、邻氨基苯硫酚和邻苯二胺等反应制备各种含三氟甲基及环丙基的杂环化合物。通过本课题研究，对含氟甲基环丙基酮的合成及反应特性有了较深入的了解，并合成了众多新型含氟杂环化合物，为将来进一步深入探索这类含氟反应砌块的合成应用奠定了良好基础。