NHC催化的三氟甲基化反应及其在药物合成中的应用

Trifluoromethylated compounds are of some importance in pharma and agrochemicals. Several notable pharmaceutical compounds have a trifluoromethyl group incorporated: Prozac, Celecoxib, Januvia and Triflurazin. The development of synthetic methods for adding trifluoromethyl groups to chemical compounds is actively pursued in academic research. The direct transfer of a trifluoromethyl group usually requires harsh conditions that are often incompatible with more sensitive functionalities in a molecule. Although the Organometallic strategy has made some breakthrough, however, which is avoided in the last three synthetic steps for drugs. Here we design a mild, operationally simple strategy for the direct trifluoromethylation of aldehydes through a NHC catalyzed Nucleophilic trifluoromethylation or a radical-mediated mechanism using commercial photoredox catalysts incorporated with NHC.In addition, this strategy will be applied in the concis synthesis of some simple drugs to demonstrate its practicability.

含三氟甲基的化合物在医药、农药和材料等领域具有广泛的应用，许多重要的药物分子如治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物Celebrex和治疗II型糖尿病的药物Januvia等都含有三氟甲基。所以研发有效的三氟甲基化反应在学术研究上具有很大的必要性和需求性。 几十年来， 化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应，但这些方法存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点；而近年取得突破的金属有机催化则由于在药物合成的最后三步避免使用金属从而受到限制。这里我们设计了一类条件温和易于操控的有机小分子催化的醛基C-H键直接三甲基化反应：NHC催化的亲核性三甲基化或者NHC与光催化剂相同作用下的自由基机制；我们将通过对一些活性分子的三氟甲基化，以及一些简单药物分子的高效合成以验证此方法学的实用性。

酯和酸是有机物的重要类别，在食品、化学品和药物生产中占有重要作用。传统的酯化具有反应条件苛刻、不环保（如均相酸催化剂需要高温和最终中和硫酸等）、不安全（如难分离固载金属催化剂）等问题，开发符合绿色化学要求的新型合成方法一直是研究热点。本文报道了一种以醛为底物，NHC（N-杂环卡宾）为催化剂，由叔丁基过氧化氢氧化直接制备酯或酸的新型反应。通过改变溶剂可以方便合成相应的甲酯、乙酯、叔丁酯、酸以及酰胺等系列产物，收率52-99%。由于具有无过渡金属参与、反应条件温和、适用性广、操作简单等优点，符合绿色化学的要求，在有机合成里有着较高的应用价值。.. 本项目按计划完成了各类三氟甲基化反应的初步研究：Togni类试剂亲电取代模式、CF3SO2Na类自由基氧化模式、光催化模式的初步研究；但因醛基C-H和CF3的电位 匹配困难，未能成功实现高收率的三氟甲基化反应的条件优化。计划未来通过筛选如(bpy)Cu(CF3)3 /Et3SiH 这样对Cu(I)和H2O相对稳定的CF3供体来完成醛基C-H的三氟甲基化反应。