3-烷氧羰基靛红亚胺的合成及其在合成手性双取代3-氨基氧化吲哚化合物方面的应用

Optically active 3,3'-disubstituted oxindole constitutes an important structural motif in natural products and biologically active compounds. Among them, oxindole bearing an amino group at the 3-position have showed important role in the biological activity similar to the molecules bearing a hydroxyl group at the 3-position. However, compared to large numbers of reports on the 3-hydroxyoxindoles, the research of biological activity on the 3-aminooxindoles remains challenging and elusive. The main reason is the lack of common effective reaction module to get the corresponding target molecule. In this regard, the asymmetric addition of nucleophile to ketimines is one of the most straightforward and convenient method. This is restricted by the lower reactivity and instability of the known ketimines compounds. In addition, the further application of these adducts in organic synthesis and in the pharmaceutical industry remains a challenging due to harsh conditions when removing the protecting group., it is important for both theoretical research and drug development to synthesis a novel ketimine which is stability and has a high reactivity. Based on our previous research we plan to synthesize the 3-alkoxycarbonyl isatin ketimines and use these compounds as substrate to get a series 3-aminooxindoles through the asymmetric nucleophile addition. The success of this study would provide a simple and convenient pathway to obtain various 3-aminooxindoles which could be applied in the drug development.

在含3位双取代的氧化吲哚结构的化合物分子中， 3位含氮双取代氧化吲哚化合物与3位氧原子取代的氧化吲哚化合物一样具有良好的生物学活性性能，但相关的对3位含氮双取代氧化吲哚化合物活性的研究却十分有限，这里面主要的原因是缺乏通用有效的反应模块来得到相应的目标分子。考量各种可能的合成方法，通过简单亲核加成来得到这样一类分子无疑是最简单有效的，然而这方面的研究却鲜有报导，这主要受制于已知亚胺化合物的反应活性低，不稳定或反应产物不易脱保护而造成的困难，因此开发一种合成简单对环境不敏感反应活性高适应反应范围广泛的3位靛红亚胺，无论是对理论研究还是药物开发都具有重要的意义，基于我们前期的研究基础我们计划使用有高反应活性的3位烷氧羰基靛红亚胺做为有效的反应底物，通过有机催化和金属催化两条反应途径得到一系列高官能团化的3-位含氨基的双取代氧化吲哚化合物以为小分子药物筛选提供简单便利的合成途径。

3-氨基双取代氧化吲哚是一类在合成研究中有重要意义的化合物，因为这样一类化合物经常出现在有重要生物学活性的天然产物和药物分子中．然而同其他氧化吲哚化合物的研究相比，该类化合物的研究一直没有得到足够的发展．分析原因主要在于缺乏操作简单,反应普适性强的合成方法导致的. 此外,在药物研究中，将小分子先导化合物中引入含Ｆ的官能团成为药物研究的热点，在这类含Ｆ官能团中，CF3 因其电负性大，电子云密度高，位阻大，疏水性强等特性，受到了各领域的极大关注。研究显示，将三氟甲基引入杂原子邻位可以明显改善药物与受体的亲和力，从而提高药物的活性能力．尽管３-氨基螺环氧化吲哚化合物在药学研究上得到了比较广泛的应用,然而在螺环氧化吲哚中引入三氟甲基还没有报导..项目组从商品化的靛红出发,通过简单的杂Wittig反应成功合成了一系列3-N-烷氧羰基靛红亚胺化合物,在此基础上,我们以BINOL磷酸为催化剂高效完成了3-氨基-3-吲哚基氧化靛红的合成研究,该研究的完成为抗疟疾药物NITD619的不对称合成奠定了良好的基础. 此后, 我们又使用有机催化剂奎宁-硫脲催化完成了N-叔丁氧羰基靛红亚胺的不对称Strecker反应,在此基础上我们完成了止痛药spirohydantoin (A)的半合成研究．在上述研究的基础上,我们通过缩合反应开创性地将三氟乙胺与靛红结合在一起生成3-N-三氟乙基靛红亚胺.这一新的亚胺化合物在脯氨醇硅醚的催化作用下与肉桂醛系列化合物发生环化反应首次完成了含三氟甲基手性靛红-螺吡咯烷化合物的合成.此外我们又通过与硝基烯类化合物的反应进一步检验了新的含三氟甲基靛红亚胺化合物的合成有用性.这一化合物还被成功应用于SN2’-SN2’取代反应,受靛红五元环的活化作用,三氟甲基邻位亚甲基H得以极大活化,从而使得该化合物可以作为亲核试剂使用,在取代反应后靛红可以作为保护剂在酸性条件下被简单脱除..总之,本研究以使商品化的试剂为原料,合成了多种3-靛红亚胺,在此基础上合成了一系列具有潜在药物活性的3,3双取代氧化吲哚化合物.