细胞自噬相关因子Atg7在肿瘤发生发展中的作用

细胞自噬(Autophagy)功能异常在许多疾病，尤其是在肿瘤形成上扮演着重要角色，但其对肿瘤形成的影响机制尚不清楚。 肿瘤抑制因子p53所调控的细胞周期停滞／细胞老化／细胞凋亡，作为维护基因组稳定的生理反应被视为重要的抗肿瘤机制。我们近期的系列工作显示，自噬相关因子Atg7结合p53并调控其介导的细胞周期停滞，参与因抑癌基因Brca1失活，以及原癌基因Kras突变而诱发的细胞老化，提示Atg7在抑制肿瘤形成上可能发挥着重要作用。本项目将从肿瘤形成的系统生物学角度入手，以自噬相关基因Atg7敲除动物模型为背景，结合自发肿瘤的Brca1，Kras(G12D)等转基因动物模型，动态观察Atg7介导的细胞自噬反应对肿瘤形成的作用，同时通过解析Atg7基质细胞条件性敲除对肿瘤微环境的影响，近一步阐明细胞自噬对肿瘤发生与发展的作用机制，为探索新的药物靶点，设计合理的治疗方案提供依据。

本项目从肿瘤形成的内在因素（DNA损伤）和外在因素（肿瘤微环境）两方面入手，以自噬相关因子Atg7为切入点，探讨细胞自噬行为通过细胞内外途径对肿瘤形成的影响机制。项目利用细胞自噬缺陷(Atg7基因敲除鼠),细胞自噬增强(mTOR基因敲除鼠)，DNA损伤应答反应缺陷(ATM/Chk2/p53基因敲除鼠), DNA损伤修复缺陷(Brca1基因敲除鼠)，以及致癌基因突变(KrasG12D) 等转基因动物模型解析细胞自噬反应在肿瘤发生发展上的作用。本项目结果提示Atg7调控细胞周期、参与DNA损伤修复及EMT形成，并且Atg7以外泌体形式影响微环境细胞及血管形成。