DNA甲基化在MDR1基因所介导的MTX耐药的类风湿关节炎中的作用及机制研究

There is a similar biological activity between hyperplasia of synoviocytes and unlimited proliferation of tumor cells. Multiple drug resistance (MDR) to DMARD is the main cause of poor treatment effect in rheumatoid arthritis (RA). It had been confirmed that the higher expression of MDR1 gene and P-glycoprotein (P-gp) which coded by MDR1 is the main mechanisms of MDR in cancer, and current research focuses on the transcriptional regulation of MDR1. Our previous studies have confirmed that the MDR mediated by MDR1 and P-gp also play a key role in the progress of MDR in RA patients, however the exact mechanism is unclear. DNA methylation as an epigenetic gene signals, its change confirm that epigenetic is.associated with tumor and RA regulatory mechanisms, the DNA methylation of MDR1 gene has also been confirmed associated with tumor MDR. Because epigenetic modification dose not affect the gene sequence, is reversible, which has brought new hope for the treatment of disease. This study will further clarify the possible mechanisms of multidrug resistance mediated by MDR1, to enhance its therapeutic effect and creat an opportunity to reduce morbidity of RA.

类风湿关节炎(RA)过度增生的滑膜细胞有着类肿瘤细胞样生物活性,对DMARDs可产生多药耐药(MDR),是影响类风湿关节炎治疗效果的重要原因。近来已证实MDR1基因所编码的P-gp表达增强是肿瘤多药耐药的主要机制之一,且目前的研究重点在MDR1的转录调控上。我们前期的研究已对RA患者MDR的形成机制进行了系列研究,结果证实MDR1基因及其编码的P-gp介导的MDR也是RA耐药形成的主要原因,然而其中的具体机制尚不明确。DNA甲基化作为一种基因外遗传信号,其变化证实了表观遗传修饰对肿瘤及RA等多种疾病的调控机制,MDR1基因的DNA甲基化也被证实与肿瘤MDR相关。因为表观遗传修饰并不影响基因序列,是可逆的,这就为疾病的治疗带来了新的希望。本研究将进一步明确MDR1所介导的RA多药耐药的可能机制,为提高其治疗效果,降低RA致残率创造契机。

类风湿关节炎(RA)过度增生的滑膜细胞可能有着类肿瘤细胞生物活性，对 DMARDs可产生多药耐药(MDR)，是影响难治性类风湿关节炎(RRA)治疗效果，导致高致残率的主要原因之一。近来已证实MDR1基因所编码的P-gp表达增强是肿瘤多药耐药的主要机制之一，且目前的研究重点在MDR1的转录调控上。DNA甲基化作为一种基因外遗传信号，其变化证实了表观遗传修饰对肿瘤及RA等多种疾病的调控机制，MDR1基因的DNA甲基化也被证实与肿瘤MDR相关。前期我们在国际上较先对RA患者MDR的形成机制进行了系列研究，初步显示MDR1基因及其编码的P-gp介导的多药耐药是RA耐药形成的主要机制之一。本研究在前次项目的基础上，以DNA甲基化为切入点，根据国际上最新的研究成果，应用甲基化特异性聚合酶链反应、染色质免疫沉淀反应等技术和方法，探讨DNA甲基化调控MDR1基因所介导的RA多药耐药中的作用和可能的分子机制。研究发现MDR1基因高表达可通过上调P-gp蛋白的表达影响RA FLS对MTX的外排能力，从而增强RA FLS对MTX的耐药性。并且RA初发未治组和RA难治组MDR1启动子均处低甲基化状态，MDR1启动子低甲基化可能参与了RA的发病，并与RRA的耐药形成相关。RA难治组患者外周血PBMC中MDR1甲基化水平及DNMT1活性低于正常对照组、RA治疗有效组，提示外周血MDR1甲基化及DNMT1活性与RA疗效有关，参与 RRA的多药耐药机制。上述研究成果为逆转RRA多药耐药，提高RRA的治疗效果、降低致残率创造新的契机。