基于RGB模式的多通道金属有机骨架荧光探针用于肿瘤微环境的检测和成像

The physical and chemical characteristics (such as hypoxia, low pH, high glutathione, lactic acid and abnormal enzyme expression) in the tumor microenvironment are closely related to tumor growth, invasion and metastasis. Multi-channel imaging of different tumor features can effectively improve the reliability of tumor imaging and reveal the direction of tumor invasion. This project aims to develop a new class of multi-channel luminescent metal-organic frameworks (LMOFs) nanoprobes that use a unique RGB imaging mode to simultaneously respond and image the common tumor features. These probes use the multi-ligand co-doping synthesis strategy to controllably introduce fluorescent ligands with different emission bands, and store multiple signals in red/green/blue fluorescent channels. This imaging mode could achieve high color resolution and signal integration. In addition, we employ a variety of morphological regulation methods and phosphate-specific surface modification strategies to prepare nanoscale LMOFs probes with tumor targeting function and adjustable size. Through detecting and imaging the gradient distribution of multiple chemical features in the tumor microenvironment, it will be beneficial to understand the relationship and evolution process between different tumor features. Through establishing the relationship between tumor feature distribution and tumor growth erosion direction or early tumor nodule recognition, the newly developed nanoprobes will provide a better basis for early diagnosis and reasonable treatment of tumors.

肿瘤微环境内的理化特征（如乏氧、低pH值、高谷胱甘肽、乳酸以及异常的酶表达等）与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。基于不同肿瘤特征的多通道成像，能够有效提高肿瘤成像的可靠性，揭示肿瘤的发展侵袭方向。本课题拟开发一类新型的多通道发光金属有机骨架（LMOFs）纳米探针，采用独特的RGB成像模式，对常见的肿瘤特征进行同步响应和成像。探针采用多配体共掺杂合成策略，可控地引入不同发射波段的荧光配体，将多种信号分别以三个颜色通道（红色/绿色/蓝色）储存在单个探针内，实现高度的色彩分辨率和信号整合度；此外，采用多种形貌调控方法和磷酸特异性表面修饰策略，制备具有肿瘤靶向功能、尺寸可调的纳米LMOFs探针。通过监测和成像肿瘤微环境内多种理化特征的梯度分布，将有助于探索不同理化特征间的相互关系和演化过程，建立肿瘤特征分布和肿瘤生长侵蚀方向、早期肿瘤结节识别间的关系，为肿瘤的早期诊断和合理治疗提供更好的判断依据。

发展新型的检测和成像技术，对肿瘤微环境的不同理化特征开展实时、原位和定量检测，并进行多变量的整合分析，具有重要的科学意义。本项目的研究成果主要包括：1）针对肿瘤微环境内的常见理化特征，通过引入了三种不同的荧光配体，构建多通道荧光金属有机骨架（LMOFs）纳米探针，用于同时传感不同的生物信号，实现了对肿瘤细胞内乏氧和低pH微环境的实时检测和成像。2）开发了一系列全可见光谱的多通道LMOFs纳米探针，这类探针通过FRET效应，实现了单一激发波长下多彩色荧光发射和超大的Stokes位移，建立了荧光颜色数据库，以实现对LMOFs探针颜色的定制化，并通过将重要的化学事件（如单线态氧、次氯酸根、铜离子）作为输入信号，RGB荧光发射作为输出信号，可用于实时监测患者的健康状况。3）针对癌症代谢小分子标志物，发展了一种酶辅助的底物传感策略，采用肌氨酸氧化酶（SOX）作为特异性识别单元，氧敏感分子作为信号报告分子，通过将两者集成到孔径可调的分级介孔MOFs纳米载体中，实现了SOX和荧光响应单元在相邻的介孔和微孔域中的空间分离和协同工作，从而对前列腺癌患者和健康人尿样中肌氨酸浓度微小变化的准确检测。这种基于特异性酶促反应的传感模型，可有效避免结构相似生物分子的干扰，为设计筛查复杂生物样品中癌症代谢标志物的荧光探针提供了参考。