CD147在HCMV感染入侵人胚脑神经细胞及导致神经中枢系统损伤中的作用机制研究

Congenital human cytomegalovirus (HCMV) infection is a leading viral cause of central nervous system (CNS) impairment. As a cancer-associated biomarker， CD147 was also indentified as a cell surface receptor or co-receptor for many pathogenic microorganisms. In normal neural progenitor cells differentiation and CNS development, CD147 is thought to influence synapse formation, neuron–glial interactions as well augments the outgrowth of astrocyte processes. According to the previous experiments, we speculate CD147 is also important for HCMV invasion, since infection efficiency dramatically reduced by gene knockout or antibody blocking of cellular CD147. In this study, the mechanisms of CD147 involved in HCMV infection of human embryo neural progenitor cells,during which CD147 may serve as a new cell surface receptor or co-receptor mediated constitutive endocytosis and oncomodulation signal transduction,will be further investigated. Besides, by the study of HCMV-encoded miR-US25-1,which specifically target CD147, we expect to elucidate the molecular pathogenetic mechanisms of CNS impairment caused by congenital HCMV infection.

人巨细胞病毒（HCMV）是先天性胎儿中枢神经系统（CNS）损伤的首要病毒性因素。CD147 分子作为一种重要的肿瘤标志物，也是多种病原微生物的细胞表面受体或辅助受体。而在正常神经前体细胞的分化和CNS发育过程中，CD147参与神经突触的形成、神经元和神经胶质细胞的接触、星形胶质细胞的生长。本项目前期实验发现基因敲除或者抗体封闭细胞表面CD147后，HCMV的感染效率明显下降，提示CD147在HCMV入侵宿主细胞的过程中发挥重要的作用。因此本项目将进一步对CD147在HCMV感染入侵人胎脑神经前体细胞过程中作为可能的受体或辅助受体介导并通过组成型内吞方式摄入HCMV病毒粒子的机制以及感染吸附过程CD147所介导的原癌信号通路对HCMV复制增殖的影响进行深入研究。同时，通过对HCMV编码的特异性针对CD147的miR-US25-1研究，揭示先天性HCMV感染导致的胎儿CNS损伤的分子机理。

细胞受体介导的信号转导通路在抗HCMV感染的早期免疫应答反应中起关键作用。然而，CD147/EMMPRIN（extracellular matrix metalloproteinase inducer）作为type-I型跨膜糖蛋白，是否参与HCMV感染引起的抗病毒应答还未可知。本研究中，我们首次发现特异性敲减CD147，可以显著地降低HCMV诱导的NF-κB 和β干扰素（IFN-β）的激活，而两者是细胞抗病毒应答的关键检查点。接下来，我们证实HCMV编码的miR-US25-1-5p可以靶向CD147的3′非翻译区（3′ UTR），并促进了低MOI（multiplicity of infection）情况下HCMV的裂解增殖。而与此同时，HCMV的感染刺激下，作为CD147的胞外配体分子和促炎性趋化因子CyPA的表达和分泌出现上调。最后，通过实验证实CD147通过sCyPA-CD147-ERK (extracellular regulated protein kinases)/NF-κB信号通路介导了HCMV诱导的抗病毒应答。本研究不仅揭示了HCMV通过自身编码的microRNA靶向跨膜糖蛋白CD147，从而逃避宿主细胞的抗病毒免疫的机制，而且表明了HCMV感染引起的促炎性趋化因子CyPA的释放，可能有助于部分解释HCMV感染导致的炎性紊乱症状，及先天性HCMV感染导致的胎儿CNS损伤的分子机理。