miR-373调控胶质瘤干细胞侵袭及其机制研究

侵袭力强、复发率高是恶性胶质瘤突出的生物学特征及主要致死原因。胶质瘤干细胞（GSCs）是导致胶质瘤演进、复发的根源，但目前调控GSCs侵袭的分子及其机制并不清楚。本所前期研究发现，GSCs高表达侵袭相关分子CXCR4、CD44，miRNA芯片检测结果显示miR-373在GSCs中的表达显著高于分化型瘤细胞。经生物信息学方法预测并结合文献报道，CXCR4、CD44为miR-373的靶标基因。我们推测，miRNA-373的差异表达可能是GSCs侵袭异质性产生的重要原因，并通过调控CXCR4、CD44介导GSCs在胶质瘤的侵袭中发挥重要作用。本研究拟以GSCs为实验材料，在GSCs、人体胶质瘤标本以及动物模型上，对miR-373调控GSCs侵袭及其机制进行研究，以期阐明胶质瘤侵袭的分子调控机制，为恶性胶质瘤的靶向治疗策略提供新的实验依据。

侵袭力强、复发率高是恶性胶质瘤突出的生物学特征及主要致死原因。胶质瘤干细胞（GSCs）是导致胶质瘤演进、复发的根源，但目前调控GSCs侵袭的分子及其机制并不清楚。本研究通过检测96例人体胶质瘤组织标本和三种胶质瘤细胞系（U87，SHG-44，CHG-5），发现人GSCs高表达侵袭相关分子CXCR4、CD44，miR-373在GSCs中的表达显著高于分化型瘤细胞。人胶质瘤组织中miR-373、CXCR4和CD44表达明显高于瘤周正常脑组织，且与胶质瘤组织中GSCs标记物CD133共定位，这表明人胶质瘤组织中具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群高表达miR-373、CXCR4和CD44。下调miR-373可显著降低人GSCs侵袭能力, 并抑制GSCs的CXCR4、CD44表达。进一步分析发现人胶质瘤组织中 miR-373表达与CXCR4、CD44表达正相关，提示miR-373正向调控人GSCs 的CXCR4、CD44表达。人胶质瘤组织中miR-373、CXCR4和CD44的表达随肿瘤级别增高其表达增强，患者预后越差。通过双荧光素酶验证实验发现miR-663负向调控GSCs的CXCR4表达。发现miR-663在人胶质瘤组织表达比正常脑组织低，并与胶质瘤级别呈负相关，即肿瘤级别越高，miR-663表达越低，提示miR-663具有抑癌基因的特点，其低表达可能导致肿瘤发生和演进。裸鼠移植瘤实验显示过表达miR-663可延长荷瘤鼠的生存期，提示miR-663表达与预后密切相关，即miR-663表达量越低，预后越差。胶质瘤侵袭性生长是胶质瘤的重要生物学特性，我们目前研究表明miR-373和 miR-663在调控胶质瘤干细胞的侵袭中通过介导CXCR4来发挥作用，即胶质瘤组织中miR-373高表达和 miR-663低表达可导致侵袭相关分子CXCR4的过量表达，从而介导胶质瘤的侵袭生长。miR-373和 miR-663在调控胶质瘤的侵袭能力中是否具有相互作用或协同效应还需进一步研究。