透血脑屏障CXCR2拮抗剂的设计、合成及多发性硬化症候选药物的发现

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disorder of the human central nervous system (CNS). There are more than 2.5 million people worldwide affected by the disease. MS remains difficult to treat and existing MS therapeutics only improve symptoms in the short term. Recent biological studies show that the chemokine receptor CXCR2 plays an important role in remyelination and demyelination, thereby offering hopes of discovering unprecedented MS therapeutic drugs. On the basis of our earlier discovery on the first CNS penetrant CXCR2 inhibitors, this application project will design and synthesize novel CXCR2 inhibitors with differentiated structure scaffolds, optimize their.physicochemical properties and increase their CNS penetration to identify promising compounds with superior efficacy in MS related models. Meanwhile, this application project will further study CNS effects of CXCR2 antagonists by promoting the OPC differentiation to accelerate remyelination as well as exploring the role of peripheral CXCR2 receptors in myelin sheath to improve the mechanism of CXCR2 antagonists in the treatment of MS. The research goal of this project is to identify disease-modifying drug candidates for MS.

多发性硬化症（Multiple Sclerosis， MS）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，全世界有超过250万人受到这种疾病的困扰。临床上无治愈的方法，现有药物仅在短期内对症状有改善的作用。近年生物学研究表明，趋化因子受体CXCR2对髓鞘再生起到重要的作用，为发现MS全新治疗药物带来了希望。本项目在前期首次发现透血脑屏障CXCR2拮抗剂的基础上，进行新颖CXCR2拮抗剂的设计与合成，发现差异化的结构骨架，优化理化性质，增加其血脑屏障的通透性，以期获得MS相关体内外模型中药效优越的CXCR2拮抗剂。同时进一步证实CXCR2拮抗剂可通过促使OPC细胞的分化加速髓鞘再生的中枢作用机制,并探索外周中的CXCR2受体拮抗对髓鞘的作用，完善CXCR2拮抗剂治疗MS的作用机制。本项目的研究目标为发现对MS病因与进程有根本影响和改变的原创性候选药物。

CXCR2是趋化因子受体，属于G蛋白偶联受体超家族成员。近年来的研究发现，拮抗CXCR2可以促进髓鞘的再生和修复,改善脱髓鞘的症状，而有望成为治疗多发性硬化症的潜在治疗手段。然而，目前已知的CXCR2拮抗剂化学结构类型有限，主要集中于二芳基脲、方酰胺、嘧啶硫醚等少数几类，且绝大多数CXCR2拮抗剂的血脑屏障通透性较差，无法有效地进入中枢神经系统发挥药效，这些因素限制了CXCR2拮抗剂对于多发性硬化症这种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病的治疗。本项目的主要研究内容为设计合成能够透血脑屏障的CXCR2拮抗剂，并基于此发现治疗多发性硬化症的潜在药物。我们采用经典的药物分子设计原理，利用“骨架跃迁”的方式，通过“环化策略”，设计并合成了一系列环状砜类的CXCR2拮抗剂，并系统总结了其构效关系。环状砜类化合物具有较强新颖性和创新性，申请了一项中国专利 （专利名称：环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物；专利号：201911189434.X）。对其中CXCR2拮抗活性优越的化合物还进行了小鼠药代动力学研究，特别考察了化合物透过血脑屏障的能力。体内药代动力学研究结果表明代表性的化合物具有可以接受的口服生物利用度（F=23%），较理想的半衰期（T1/2=3.8h），但其透血脑屏障的能力还有待进一步提高。在对CXCR2受体拮抗剂在治疗多发性硬化症上的作用机制研究中，我们发现芳基脲类CXCR2拮抗剂能够能够上调Ki67, Olig2和Caspr的表达，活化PI3K/AKT/mTOR信号转导通路，进而促进OPC的分化和髓鞘的再生，为CXCR2拮抗剂治疗多发性硬化症提供了重要的支持性证据。同时我们对CXCR2拮抗剂进行了肿瘤免疫治疗方面的探索，发现了环状砜类CXCR2拮抗剂C7可以剂量依赖地抑制Pan02肿瘤的生长，具有较高的肿瘤生长抑制率（>60%）,可以减少中性粒细胞和MDSC的浸润，并且剂量依赖性上调Pan02肿瘤组织CD3+T细胞的浸润，表明了其肿瘤免疫调节机制。.本课题共发表SCI论文5篇，其中影响因子大于5的有4篇，代表性的论文包括有Chemical Science和J.Med.Chem.,而且申请一项化合物专利。总体而言我们较好的完成了本课题各项研究目标。