儿童急性淋巴细胞白血病发病和复发关联的遗传变异在基因组水平上作用机制的研究

Acute lymphoblastic leukemia is (ALL) is the most common cancer in children. A genetic basis of ALL susceptibility is supported by genome-wide association studies (GWAS) identifying single nucleotide polymorphisms (SNPs) at ARID5B etc, which may tag the causal variants through lineage disequilibrium (LD). Locating the causal variants is the direction of the post-GWAS era. The newest reports and our finding suggested that the SNPs could impact the ALL susceptibility through epigenomic alteration. In that case, we plan to search the updated human genomic and newly released epigenomic database for potential functional epigenomic region and causal SNPs at the GWAS SNP located LD block, and further verify the findings with the molecular and cellular experiments. In this study, we combine bioinformatics and experimental studies to find the causal variants for ALL, the approach is not only benefit to ALL prevention and treatment, but also provide a new sight to post-GWAS studies.

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的肿瘤，我们已通过全基因组关联分析（GWAS）发现了位于ARID5B等基因中的单核苷酸多态性位点（SNP）与ALL发病相关联。研究发现GWAS定位的SNP通常经基因组连锁不平衡性（LD）标记致病变异，定位致病变异即成为后GWAS 时代的重要研究方向。最新的报道和我们前期工作提示ALL易感基因的致病变异可能通过改变表观遗传学特性影响ALL的易感性。本课题利用最新的基因组和表观遗传信息数据库通过生物信息学分析寻找GWAS位点所在的重要表观遗传区域及其中的SNP，结合进一步的分子生物学和细胞生物学实验确定潜在的致病相关表观遗传功能域，并在其中筛选能改变区域内表观遗传特性的SNP作为候选的致病变异。通过结合生物信息学和实验生物学寻找ALL的致病变异不但对ALL的预防和治疗具有重要的指导意义，也为其他疾病的后GWAS研究提供新的思路。

我们和其他研究组均独立得通过全基因组关联分析（GWAS）的方法已经找到了儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）发病的易感位点，包括位于ARID5B、GATA3和PIP4K2A等基因上的单核苷酸多态性（SNP）位点。但是这些位点均只是标记，通过连锁不平衡性标记了真正的致病位点。我们结合生物信息学分析和分子细胞学实验进行研究，定位和寻找潜在功能性变异，并对重要的易感基因进行通路分析，寻找这些基因可能参与的分子调控网络，以推测其参与到白血病发生发展的可能机制。在我们的研究中，我们通过总结多个独立人群的相关性研究，确定了ARID5B、GATA3和PIP4K2A基因中的SNP变异在多个人种中均能提示更高的疾病易感性，特别是利用最新的基因组、表达谱和表观遗传信息数据库进行的信息学分析确定了位于周围增强子区域内的潜在功能性位点，变异可能通过改变转录因子在该区域内的结合而影响下游基因的表达，最终参与到儿童ALL发病的过程中。同时，我们还利用10个大规模的ALL患者白血病细胞表达谱数据进行表达谱关联研究，寻找到了一系列在白血病细胞中与GATA3表达存在相关性的基因，并在细胞水平进行了验证，提示这些基因可能处于GATA3参与到白血病发生发展的相关调控网络中。.我们的研究是利用生物信息分析和公用数据库进行后GWAS分析，结合实验来寻找白血病指标遗传变异的探索，为其他后GWAS研究提供了思路和参考。在儿童ALL相关的研究结果为更好地预测儿童ALL发病和复发风险，并更深入得了解白血病发病机制和基因调控网络，为预防和治疗儿童ALL提供了重要的理论依据。相关的研究结果也已经以三篇SCI论文的形式进行了报道。