非破坏性跨血脑屏障药物载体的设计合成及递药机理研究

为在穿透血脑屏障(BBB)的同时不破坏其完整性，基于环糊精"分子胶囊"的特殊结构，设计一系列功能化阳离子环糊精聚合物(CPCD-PEG-Ligand)，研究其携带药物穿透BBB和对BBB完整性影响的"结构-性能"关系。运用点击化学方法合成具有设计电荷密度和分子量的CPCD，以PEG修饰以获得体内长循环功能，并进一步考察连接不同配体后（ApoE、TAT和HIRMAb等）叠加受体介导机制穿透BBB的能力。通过GPC、DLS、AFM和Zeta电位等方法表征其结构，用MTT等手段检测其安全性，以BBB体外模型考察其携带药物穿透BBB能力和药物穿透BBB后的药学作用，并以Occludin等蛋白表达、跨细胞电阻值及胆固醇增溶等方法研究其对BBB完整性的影响。最终，结合动物实验以研究体内外实验的相关性。力图从分子水平探讨"载体-药物-BBB"相互作用机理，为制备新一代非破坏性跨BBB载体提供理论依据。

本项目基于环糊精“分子胶囊”的特殊结构，设计和合成了一系列功能化阳离子环糊精聚合物，研究其携带药物穿透血脑屏障（BBB）和对BBB完整性影响的“结构-性能”关系。首先，运用点击化学方法合成具有设计电荷密度和分子量的CPCD，以PEG修饰以获得体内长循环功能，并进一步考察连接配体TAT后叠加受体介导机制穿透BBB的能力。通过GPC、DLS、AFM和Zeta电位等方法表征其结构，用MTT等手段检测其安全性，以BBB体外模型考察其携带药物穿透BBB能力和药物穿透BBB后的药学作用，并以Occludin等蛋白表达、跨细胞电阻值及胆固醇增溶等方法研究其对BBB完整性的影响，主要发现规律为：1）电荷密度的提高有利于提高其跨BBB能力，但同时增加细胞毒性；2）在阳离子环糊精聚合物上同时引入跨膜肽TAT配体可以有效增加跨BBB能力，并同时不会破坏BBB完整性；3）阳离子环糊精聚合物的结构设计提高了药物负载能力。本项目初步达到了在穿透BBB给药的同时不破坏其完整性的目的，可为制备新一代非破坏性跨BBB药物载体提供理论依据。