铂类化疗药物引起骨髓抑制的药物基因组易感位点的筛查

Precision medicine developed fast in medical field recently, with pharmacogenomics ranks the most part. pharmacogenomics variations has been recommended be to routinely checked for clinical applications for more than 100 drugs in clinical, guiding the personalized therapy to improve the outcomes as well as reducing adverse drug reactions (ADR). However, there are still lots of pharmacogenomics loci have not been determined, especially for Chinese specific variations. Chemotherapy drugs always have narrow index, resulting in a lot of ADRs. Platinum-based chemotherapy were widely used in cancer treatment, but with multiple common ADRs, such as nephrotoxicity, ototoxicity, and myelosuppression. Carboplatin has lower toxicity compared to cisplatin but with higher incidence of severe myelosuppression. No pharmacogenomics variation has been recommended to be detected in clinical laboratory to control the usage of carboplatin. We have investigated the genome information in 63 cases through whole genome-sequencing, and obtained good sequencing quality. However larger sample size is needed to increase the statistical power. In this study, we aim to screen out the genetic susceptibility loci for specific carboplatin-induced myelosuppression through low coverage whole genome sequencing based genome-wide association study with additional 150 cases, and hope to translate into clinic control of platinum treatment.

包括药物基因组学在内的精准医学是目前医学领域发展最快的方向。目前已有>100个药物的易感位点被应用到临床，用于个体化用药方案制定，以达到最好疗效和减少不良反应。但仍有大量药物基因组易感位点没有被定位，特别是中国人群特异位点的定位还需要大量原创新研究。化疗药物的药物适用范围窄，伴随大量的不良反应，常用的铂类化疗药物可导致肾毒性、耳毒性等多种不良反应，毒性较低的卡铂却能导致较多的骨髓抑制。由于没有基因组学的证据，目前在分子检验领域还没有开展针对性的药物基因组位点的检测，用于知道铂类药物的选择和剂量控制。我们已经对63个极端患者进行了全基因组测序，测序结果良好，但是由于样本量较小不能达到统计学要求，在本次研究中，我们将利用低覆盖度的全基因组测序检测另外150例极端不良反应患者基因型，并进行全基因组关联分析定位卡铂导致骨髓抑制的遗传易感位点，特别是卡铂的特异性位点，用于临床指导铂类药物的使用和监测

药物基因组学是精准医学领域最重要的研究方向，具有很好的临床转化价值。目前已有100多个药物基因组学标记物被应用到临床，用于个体化的用药方案制定，以提高治疗效果或者减少药物不良反应。大量的药物基因组易感位点仍没有被定位，特别是中国人群特异的位点的定位还需要大量原创新研究。化疗药物治疗的存在明显的个体化差异，另外由于其药物窗口较窄会导致不同程度的不良反应。常用的铂类化疗药物可导致肾毒性、耳毒性等多种不良反应。经过调整后，我们的研究分为三部分，即（一）铂类药物导致骨髓抑制的药物基因组标记物的筛选：我们利用全基因组测序检测极端不良反应患者基因型，并进行全基因组关联分析定位卡铂导致骨髓抑制的遗传易感位点。但由于样本量达不到统计学的显著性，我们没有找到在全基因组水平的显著性位点。（二）胃癌中铂类药物耐药的基因组标记物研究：我们利用全基因组测序的方法找到了在胃印戒细胞癌中高频变化的CLDN18-ARHGAP26/6融合基因，该融合基因与多个临床因素相关，特别是能预测患者使用以奥沙利铂为基础的标准化疗的治疗效果，该研究为临床SRCC的药物使用提供了潜在的药物基因组标记物。（三）肠癌铂类药物耐药后发生肝肺转移的基因组标记物研究：我们利用外显子测序对肠癌患者使用铂类药物后发生多器官转移的基因组特征进行分析，确定了肠癌转移存在有序进展和分支进展的两种模式，特别我们还发现ZFP36L2基因的高频突变富集在转移性肠癌中。综上，我们通过高通量测序的方法筛选在遗传和肿瘤体细胞水平与铂类药物反应相关的基因组变异，课题负责人作为通讯作者已经将相关的研究结果发表在Gut和Nature Communications等杂志上。