手性三氮烯配体的合成及其在不对称新型串联硫杂Michael加成中的应用

Optically active chiral sulfur-containing compounds are important core structures found in many natural products and pharmaceutical lead compounds, therefore, to development of asymmetric synthesis of those compounds is of great practical significance. The catalytic enantioselective synthesis of sulfur-containing molecules provided an efficient protocol for drug research and development. Asymmetric transition metal catalysis provides a powerful approach to prepare a great variety of optically active chiral organic compounds, for which to synthesize chiral ligand of good reactivity and high selectivity is the key step. Triazene as a good metal ligand, in this proposal, 1) we will design and synthesize two type new triazene-based chiral ligand, and utilized in novel asymmetric sulfa-Michael addition. 2) Traditional sulfurating reagent thiols have the disadvantageous of metal-poisoning, unpleasant odor and apt oxidation. To overcome these shortcomings, in this proposal we will use inorganic or organic sulfur salts as a stable thiol surrogate to produce thiols in situ with aryl halide, which used to prepare optically active chiral sulfur-containing compounds via chiral triazene ligand and copper catalyzed sulfa-Michael addition.

手性含硫化合物广泛存在于药物分子及天然产物结构中，因此合成此类化合物具有重要的应用价值。通过不对称催化合成光学纯的有机硫化物为药物研发提供了一条有效的途径。过渡金属催化的不对称合成是制备光学纯化合物的最为高效的方法之一。而合成高反应活性和高选择性的手性配体是金属催化不对称合成的关键。三氮烯作为一种良好的金属配体，在本课题中：1）我们将设计合成两类新型手性三氮烯配体，并将其用于不对称新型串联硫杂Michael加成反应中。2）利用合成的手性三氮烯配体与过渡金属铜等催化合成光学纯的有机含硫化合物，在该方法中我们以无机或有机硫盐作为硫化试剂与卤代烃原位生成硫醇替代传统的硫化试剂硫醇（酚）进行Michael加成反应，以避免传统的硫化试剂的不稳定、毒化金属、有刺激性气味等缺陷。

芳基三氮烯因制备简单，稳定性好，反应位点多，反应条件温和等优点而作为一种非常重要的合成子广泛用于有机合成中。另一方面，三氮烯中多个氮原子都具有很好的金属配位能力，因此其可作为配体用于催化。本项目以廉价易得的芳胺和手性氨基酸为原料，高效合成了一系列手性三氮烯配体。并尝试将该配体用于不对称催化硫杂Michael加成中，但是并没有获得理想的结果。我们将继续尝试不同的催化体系以及反应底物，期望最终将该手性配体用于不对称催化。值得欣慰的是，在实验过程中我们意外发现三氮烯与酸组合可以将芳基三氮烯作为芳基偶氮前体，从而可实现其对亲核试剂的偶氮化反应。基于此，我们利用酸性离子液体作为促进剂与三氮烯组合，发展了一种绿色高效的偶氮化方法。实现了对吲哚、吡咯和吡唑酮等亲核试剂的偶氮化反应。此外，在过渡金属的催化下，该体系可以作为芳基化试剂实现吲哚2-位芳基化，无金属条件下则得到3-芳基偶氮吲哚。因此，通过调控实现了芳基三氮烯作为芳基源和芳基偶氮源对吲哚的化学选择性功能化。值得一提的是，偶氮化方法在温和条件下可用于药物修饰，发现修饰后的药物对HeLa细胞的毒性增强。该基金的资助下，我们还开展了金属有机骨架（MOFs）在催化有机反应中的应用：1以经典的MOFs为催化剂实现了温和条件下，苄基碳氢键的氧化。2 将Ni-MOF-74与离子液体组合形成协同催化体系，并用于室温和无溶剂条件下选择性苄基碳氢键氧化。3 通过调控将经典MOFs的形貌和大小进行调控，得到了纳米级别和功能化的MOFs，并将其用于苯乙烯的可控氧化及Knoevenagel反应。