微小RNA-127-3p及其相关信号通路在心脏纤维化发生发展中作用的研究

Cardiac fibrosis leads to multiple heart diseases, and no effective treatments are available. MircoRNAs (miRNAs, miRs) have been reported to be involved in the regulation of cardiovascular diseases recently. Our results showed that miR-127-3p was upregulated in human DCM (Dilated Cardiomyopathy) sample and cardiac fibrosis mice models. In vitro, overexpression of miR-127-3p lead to fibrosis in cardiac fibroblasts; while suppression of miR-127-3p could reverse angiotensin II-induced fibrosis. In this project, we proposed to carry out the following research: 1) Verify the expression of miR-127-3p in cardiac fibrosis models ; 2) Investigate the relationship between miR-127-3p with cardiac fibrosis through gain-of function and loss-of-function experiments both in vitro and in vivo; 3) Dissect the underlying molecular mechanism and downstream targets of miR-127-3p in cardiac fibrosis. Accordingly, we will identify the role of miR-127-3p in cardiac fibrosis and elucidate the underlying mechanism, and provide a novel therapeutic target for cardiac fibrosis.

心脏纤维化参与了多种心脏疾病的发生发展，但目前仍然缺乏有效的治疗手段。已有研究报导多种微小RNA参与了心血管疾病的调控。我们的前期研究发现，微小RNA-127-3p在扩张型心肌病标本以及在心脏纤维化小鼠模型中显著升高，细胞水平过表达微小RNA-127-3p能够促进纤维化，而抑制微小RNA-127-3p能够逆转血管紧张素导致的纤维化。基于以上结果，在本项目中我们拟开展以下方面研究：1）明确微小RNA-127-3p在纤维化模型中的变化；2）通过功能获得和缺失实验明确微小RNA-127-3p与心脏纤维化的关系；3）通过挽救实验明确微小RNA-127-3p介导心脏纤维化的分子机制。通过本项目，我们将明确微小RNA-127-3p与心脏纤维化的关系及其分子机制，为心脏纤维化的治疗提供一个新的靶点。

心脏纤维化是多种心脏疾病的共同病理改变，严重危害人类健康，目前仍缺乏有效干预措施。微小RNA广泛地参与心血管的各种病理生理过程。在本项目中，我们发现miR-127-3p在小鼠和人的心脏纤维化中表达上调。在新生大鼠成纤维细胞水平，提高miR-127-3p的表达可以促进成纤维细胞的增殖与活化，相反，抑制miR-127-3p的表达则可以抑制成纤维细胞的增殖与活化。在机制上，miR-127-3p可以直接抑制MMP13的表达，同时我们还鉴定出了miR-127-3p的负向调控分子SNAI2和正向调控分子MEF2C。在动物水平，我们采用miR-127-3p sponge病毒在体内抑制miR-127-3p的表达水平，发现抑制miR-127-3p可以抑制心梗后心脏纤维化的水平，并改善心功能。综上，本项目明确了miR-127-3p和心脏纤维化的关系，揭示过表达miR-127-3p可以促进心脏纤维化的发生，而抑制miR-127-3p可以减轻心脏纤维化，明确miR-127-3p介导心脏纤维化是通过靶向调控MMP13实现。提出抑制miR-127-3p有望成为防治心脏纤维化的新策略。