多功能Lewis碱催化的联烯酸酯和双亲核试剂不对称环加成反应研究

The Lewis-base-catalyzed asymmetric annulations of allenoates have been extensively investigated, which mainly employ electrophiles as the other reaction partner. In sharp contrast, the asymmetric annulations of allenoates with nucleophiles lag far behind. This project aims at the development of asymmetric annulations of allenoates with nucleophiles via designing novel multifunctional Lewis base on the basis of the activation mode involving cationic intermediate. The multifunctional Lewis bases include three types. One is the chiral phosphine catalyst bearing a quaternary ammonium group. The ammonium group would serve as a phase transfer to interact with hydrogensulfide, thus facilitating the (4+1) annulation of β’-acetoxy allenoate and kHS in the asymmetric fashion. The second is the chiral Lewis base bearing both of amide NH and tertiary amine groups. These two functions would synergetically activate the nucleophile partner and guide the stereochemistry of its attack. This synergetic effect is benifitial for the development of phosphine-catalyzed asymmetric (4+1) annulation of β’-acetoxy allenoate with phosphinate, amine-catalyzed asymmetric (3+3) annualtion of δ -acetoxy allenoate with cyclic ketone sa well as amine-catalyzed asymmetric domino reaction of δ -acetoxy allenoate with nitromethane. The third is the Lewis base catalyst bearing an amide NH group, which would interact with cationic intermediate via H-bond to limit the ratation of the transition state. On the basis of this interaction, both phospine catalyst and amine catalyst are designed, which are able to catalyze the asymmetric (3+3) annulation of β’-acetoxy allenoate with 1,3-dicarbonyl compound and the asymmetric (3+2+1) annulation of δ -acetoxy allenoate.

本项目根据Lewis碱催化所涉及的正离子中间体和亲核试剂各自不同的特点，设计合成新型的多功能Lewis碱催化剂，旨在实现联烯酸酯和亲核试剂的不对称环加成反应。多功能催化剂主要包括三类。一是含季铵盐的手性叔膦催化剂，通过季铵盐的相转移作用实现β’-乙酰氧基联烯酸酯和KHS的不对称(4+1)环加成。二是含酰胺NH和三级胺的三功能手性Lewis碱催化剂，通过酰胺NH的氢键和三级胺的碱性协同作用于亲核试剂，分别实现叔膦催化的β’-乙酰氧基联烯酸酯和次磷酸酯的不对称(4+1)环加成、叔胺催化的δ-乙酰氧基联烯酸酯和环酮衍生物以及硝基甲烷的不对称环加成。三是含酰胺NH的双功能手性Lewis碱催化剂，通过酰胺NH的氢键作用固定正离子中间体的立体构象，分别实现叔膦β’-乙酰氧基联烯酸酯和1,3-二羰基化合物的不对称(3+3)环加成、叔胺催化δ-乙酰氧基联烯酸酯的不对称(3+2+1)环加成反应。

本项目基于对双烯鏻(铵)正离子中间体的理解和把握，一是设计合成出多功能手性Lewis碱催化剂，实现了联烯酸酯参与的不对称环加成反应；二是引入了亲核性相对较弱的亲核试剂，实现了三类全新的联烯酸酯参与的环加成反应。.1. 虽然叔膦催化的不对称联烯酸酯环加成反应在合成碳中心手性得到了广泛深入的研究，但是叔膦催化的阻旋选择性合成轴手性化合物至今未见报道。本项目利用含叔胺基团的手性二茂铁叔膦催化剂，实现了4-乙氧酰基联烯酸酯和2-羟基醌的阻旋选择性，高对映选择性的得到芳基-萘醌轴手性产物。此类轴手性化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468有一定程度的细胞毒性。.2. 2-氨基丙二酸酯由于较弱的亲核性，其亲核取代反应往往需要在较强碱性条件下进行。本项目研究发现，在叔膦催化下，所涉及的双烯鏻正离子中间体能够和2-氨基丙二酸酯在非常温和条件下发生(3+2)环加成反应，形成多取代的3-吡咯啉。机理研究表明反应可能包含N-H去质子化和aza-Michael加成协同过程。.3. 在叔膦作用下，4-乙氧酰基联烯酸酯和2-羟基-3-羰基酯衍生物可以发生两种不同的环化反应。当使用碳酸酯保护的2-羟基-3-羰基酯时，可以实现叔膦催化的(4+1)环加成反应，生成环戊二烯产物，其中碳酸酯作为离去基团；而使用磺酸酯保护的2-羟基-3-羰基酯时，在当量叔膦促进下，实现的是(4+2)环加成反应，生成多取代苯。这些反应进一步开发了双烯鏻正离子中间体的反应性能。.4. 虽然alpha,beta-不饱和羰基化合物作为单亲核试剂有很多的文献报道，其作为双亲核试剂的例子非常罕见。而在叔膦催化下，alpha,beta-不饱和羰基化合物可以和联烯酸酯发生(4+1)环加成反应，其中alpha,beta-不饱和羰基化合物表现出alpha,alpha-双亲核的反应性能。这个反应不仅例证了双烯鏻正离子中间体的高反应活性，而且进一步拓宽了alpha,beta-不饱和羰基化合物的反应模式。.总而言之，本项目的研究结果推动了基于双烯鏻正离子中间体的Lewis碱新催化模式的发展，一方面显示出该催化模式独特的不对称诱导模型，另一方面挖掘出该催化模式潜在的反应性能。这些研究结果为合成高光学纯度杂环化合物提供了温和高效的路线。