Cu-催化炔丙醇酯与双亲核试剂间的不对称环加成反应研究

Catalytic asymmetric cycloaddition represents one of the most direct and efficient tools for the construction of optically active cyclic compounds. Due to their distinctive structure combining an alkyne moiety and an ester group, propargylic esters have been extensively used in various cycloadditions. However, their application in the catalytic asymmetric cycloaddition remains a great challenge, and only a few successful examples have been reported. Inspired by the first Cu-catalyzed asymmetric propargylic substitution discovered recently, we have proposed a strategy of the catalytic asymmetric cycloaddition by the reaction of propargylic esters with bis-nucleophiles via Cu-catalyzed propargylic substitution as the key step. In this program, we will develop this strategy of Cu-catalyzed asymmetric cycloaddition of propargylic esters with bis-nucleophiles by use of chiral tridentate P,N,N-ligands. A variety of bis-nucleophiles, in particular nitrogen-containing bis-nucleophiles including hydrazines, hydroxylamines, 2-aminobenzenethiols, and so on, will be investigated in the catalytic asymmetric cycloaddition. Furthermore, the use of trimethylsilyl protected propargylic esters intead of terminal propargylic esters as the substrates for more challenging cycloadditions will be examined. In this process, we will clarify the mechanism of the Cu-catalyzed propargylic transformation and build a model for the enantioinduction of the Cu/chiral P,N,N-ligand catalytic system in the cycloaddition. The present program should be meaningful to advance the catalytic asymmetric propargylic transformation, and get access to a variety of optically active cyclic frameworks.

催化不对称环加成反应是构建手性环状骨架最直接、最有效的手段之一。炔丙醇酯由于其具有多反应活性位点的结构特征而被广泛应用于各类环加成反应中。但其在催化不对称环加成反应中的应用仍是一个极具挑战性的研究课题，目前进展缓慢。近年来，Cu-催化不对称炔丙基取代的发现和发展为催化炔丙醇酯的不对称环加成反应研究提供了一个新的契机。本项目拟在前期工作的基础上，利用自主发展的手性三齿P,N,N-配体，发展以炔丙基取代为关键反应步骤的Cu-催化炔丙醇酯与双亲核试剂间的不对称环加成反应。通过拓展双亲核试剂的适用范围，特别是含氮双亲核试剂的应用，及发展硅基保护的炔丙醇酯底物的应用，并深入探讨炔丙醇酯的催化转化反应机制，完善这一催化不对称环加成策略。本项目的实施，将有效拓展炔丙醇酯的催化不对称转化反应研究，并为手性环状骨架的构建提供通用、简洁、高效、高选择性的合成新方法。

Cu-催化的不对称炔丙基环加成反应由于反应条件温和、催化剂结构简单易调，易于构建结构多样的复杂手性环状骨架等特点而受到人们的广泛关注。但这一反应适用的双亲核试剂种类非常有限，对手性催化剂的立体选择性诱导机制的认识还不清晰，因此有效拓展双亲核试剂的适用范围，发展新型高效、高立体选择性的Cu-催化不对称炔丙基环加成反应，仍是当前催化不对称炔丙基转化研究中的热点和极具挑战性的研究课题。本项目利用自主发展的手性三齿P,N,N-配体，通过有效拓展双亲核试剂的种类并研究反应的催化反应机理和立体选择性形成机制，实现了多类以炔丙基取代为关键反应步骤的新型Cu-催化不对称炔丙基环加成反应：1）实现了以beta-萘酚为C,O-双亲核试剂与炔丙醇酯为C2-合成子间的不对称[3+2]环加成反应；2）实现了邻氨基苯酚为N,O-双亲核试剂与炔丙醇酯为C2-合成子间的不对称[4+2]环加成反应；3）实现了1H-吡唑-5(4H)-酮为C,O-双亲核试剂与炔丙醇酯为C3-合成子间的不对称[3+3]环加成反应。本项目还开展了基于C-H键活化策略的Cu-催化炔丙基环加成反应、基于新型亲核试剂的Cu-催化不对称炔丙基取代反应及Pd-催化的炔丙基环加成反应等研究，实现了一系列新的催化炔丙基转化过程。本项目的实施，有效拓展了Cu-催化不对称炔丙基环加成反应的应用范围，加深了对这一催化转化反应机理和立体选择性诱导机制的认识，并为复杂手性环状骨架的构建提供了通用、简洁、高效、高选择性的合成新方法。