加成-消除策略在亲核催化环加成反应中的应用

The proposal aims at developing novel nucleophile-catalyzed annulations with the application of the addition_elimination strategy. The proposal employes two different allenoates 1 and 22, which are modified by introducing a AcOCH2 group into αand γposition of buta-2,3-dienoate, respevtively. Both allenoates can be converted into electrophilic intermediates with interaction of nucleophilic catalyst. These intermediates are completely different from zwitterionic intermediates which are involved in the classical nucleophilic catalysis of buta-2,3-dienoate. Normally, the zwitterionic intermdiates are used as nucleophile or base. .In this proposal, several annulations have been designed on the base of electrophilic intermediates. The [4+n] annulations between allenoate 1 and 1,n-bisnucleophiles can be realized with the assistance of phosphine catalyst, which might involve a 1,4-biselectrophilic intermediate. Interstingly, tertiary amine catalyst could lead allenoate 1 to form 1,3-biselectrophilic intermediate. As a result, tertiary amine is able to catalyze [3+n] annulations between 1 and 1,n-carbon nucleophiles. On the other hand, allenoate 22 is a useful substrate for the phosphine-catalyzed [3+2] annulations with 1C,3O-bisnucleophiles, which might also form a electrophilic intermediate. Both allenoates 1 and 22 exhibit different reactivity in the presence of stoichiometrical secondary amine, which would form amphiphilic intermediates. Based on these amphiphilic intermediates, [4+2] annulations of allenoate 1 or 2 with tosylimine have been designed..The strategy of addition-elimination guides us to modify the allenoate substarte, which provides some great opportunities to develop novel nucleophile-catalyzed annulations. The annulations demonstrated in this proposal represent a new and complementary model for nucleophilic catalysis of allenoate.

基于加成-消除策略，本项目分别从α位AcOCH2-取代联烯酸酯1和γ位AcOCH2-取代联烯酸酯22出发，在亲核催化剂的作用下通过亲电性中间体实现环加成。这与经典亲核催化联烯酸酯反应不同。后者涉及到两性离子中间体，主要利用其中碳负离子的亲核性或者碱性。.联烯酸酯1在叔膦催化下形成1,4-双亲电性中间体，和1，n-双亲核试剂可以完成[4+n]环加成反应。联烯酸酯1在叔胺催化下形成1,3-双亲电性中间体，可以实现与1,n-双碳亲核试剂之间的[3+n]环加成。联烯酸酯22在叔膦催化下得到的亲电性中间体能够与1C,3O-双亲核试剂之间发生[3+2]环加成反应。联烯酸酯1和22在仲胺协助下，能形成两亲中间体，可以与亚胺分别实现[4+2]环加成反应。.本项目运用加成-消除策略，利用改造的联烯酸酯形成亲电性中间体，并基于亲电性发展新型亲核催化环加成反应。这是对经典亲核催化联烯酸酯反应的一个补充和发展。

传统Lewis碱催化联烯酸酯环加成反应的研究基于两性离子中间体展开。这类两性离子中间体主要表现出亲核性，因此需要使用亲电试剂作为另一个反应组分来实现环加成反应。于此不同，本项目在加成—消除策略的指导下设计合成了乙酰氧基修饰的联烯酸酯，此类联烯酸酯底物在Lewis碱催化剂作用下则形成正离子中间体。更重要的是，新形成的正离子中间体具有双亲电性。因此可以使用双亲核试剂作为另一个反应组分来发展环加成反应。.本项目的研究重点包含两个方面。一是发展系列环加成反应，主要研究正离子中间体的形成、反应性能和探索双亲核试剂的使用范围；二是利用所发展的反应方法学建构一定规模的杂环分子库，进行活性测试以期找到有应用价值的活性分子。.第一方面的研究主要取得了以下六个成果。1) 叔膦催化的加成—环加成串联反应，此反应基于3’-乙酰氧基联烯酸酯与叔膦作用形成的1,3-双烯-2-鏻正离子中间体。2) 叔胺催化的(3+2)环加成—芳构化串联反应，此反应涉及到3’-乙酰氧基联烯酸酯与叔胺作用形成的1,3-双烯-2-铵正离子中间体。3) 手性叔胺催化的不对称(3+2)环加成反应，设计合成了三功能手性叔胺催化剂，实现了3’-乙酰氧基联烯酸酯与1C,3O-双亲核试剂之间的不对称(3+2)环加成反应。4）仲胺协助的不对称(4+2)环加成反应，此反应利用通过仲胺与3’-乙酰氧基联烯酸酯之间的加成—消除过程来形成1,3-双烯胺中间体，于此实现了与亚胺的不对称(4+2)环加成反应。5）叔胺催化的多样性(4+2)环加成反应，此反应使用5-乙酰氧基联烯酸酯作为反应底物。此底物与叔胺作用形成的正离子中间体具有双重反应性能，可以分别和水杨醛衍生物、贫电子烯烃实现(4+2)环加成反应。6）加成—消除策略可以进一步推广到偶极环加成反应，实现了5-乙酰氧基联烯酸酯与多类1,3-偶极子之间的(3+2)环加成反应。.第二方面的研究主要构建了含21类共计600多个杂环的分子库，通过活性测试发现了一类比青霉素有着更好抗菌活性的杂环分子。同时，利用所发展的新反应方法学首次实现了一类抗菌分子的不对称合成。.经过四年的努力，我们拓宽了Lewis碱催化的研究范围、开辟了Lewis碱催化新的研究方向。在项目执行期间共发表了标注本项目资助的8篇SCI论文，其中包括2篇美国化学会志和1篇德国应用化学。