肿瘤细胞的退行性演化研究

It is increasingly recognized that cancer is a unique micro-evolutionary phenomenon that should be understood in the light of evolution. Typically, gain of new genes/function is the mainstream of organismal evolution, despite sporadic reports of “less is more”. However, cancer cells resemble unicellular life in most of their hallmarks; given that the whole set of cellular machinery necessary to unicellular life is already available in a human cell, cancer may reactivate the otherwise dormant pre-existing functions by knocking down the genetic constraints required for maintenance of multicellularity. Thus, we propose in this application that cancer is a process of degenerative evolution from multicellularity to unicellularity, which will be tested by using experimental evolution and by mining publicly available data. This study will deepen our understanding in micro-evolution.

癌症的发生和发展是一个独特的生物适应性演化事件。 通常，无目的突变伴随环境对这些突变的选择构成一个典型的适应性演化过程，而新基因或新功能的获得通常被认为扮演主要的角色。然而，癌症演化的不同之处在于一个正常人类体细胞内含有单细胞生活方式所需的所有元件，所以理论上癌症演化需要完成的是将束缚这些元件的多细胞性遗传网络（multicellularity-related genetic network)剔除。因此，我们认为癌症演化是人类体细胞回归单细胞生活方式的退行性演化。本课题中，我们将结合实验演化和公共癌症基因组数据挖掘，寻找癌症退行性演化的证据、并探讨其特征。有理由相信这一研究将极大丰富微进化机制的基本理论与法则。

本项目围绕肿瘤的退行性演化这一主题，采用实验与数据分析相结合，取得了如下成果：一、本项目在小鼠体内进行了乳腺肿瘤异种移植实验演化，发现了肿瘤增变亚克隆中突变的基因为多细胞性相关基因，且受到了显著的正选择，不同阶段的表达谱也逐步朝着单细胞特征演化（Nature Communications, 2015, 6: 6367）；二、进而我们又系统分析了~3000 个肿瘤样本的表达谱，证实了肿瘤后期的确朝着具有单细胞特征的胚胎干细胞靠拢（MBE, 2016, 33 (1): 4-12）；三、我们认为，基因的失活不但抑制了基因的原功能，还可能产生赝功能，即引起与基因原功能无关的表现型，这对经典遗传学研究方法提出了挑战，我们探讨了基于进化分辨基因原功能和赝功能的方法，探索如何合理全面的理解生物系统，尤其是肿瘤这样的复杂系统（MBE, 2016, 33 (9): 2177-2181）；并且我们提出基因的适应度谱可以帮助我们前瞻性的理解进化过程中的各种偶然和必然，为研究分子进化领域的各种问题提新的思路（Science Perspective，2016, 352 (6287): 769-770）。这一系列工作为我们理解肿瘤演化过程、致癌基因等提供了重要依据，也为进一步研究提供了新的视角。