酵母基因型-表型网络的演化研究

Characterization of the genotype-phenotype relationships is a central focus of genetics. It has been increasingly recognized that a biological trait is often controlled by many genes and that a gene can often affect many traits. Understanding the organizing and evolutionary principles of such a gene-trait network is of great significance to modern biology. Unfortunately, so far there is no large-scale gene-trait networks available in closely-related species. In this proposal, we by constructing single-gene deletion mutants and measuring the cell morphology aim to build a network of 500 genes x 200 traits in three yeast strains of the genus Saccharomyces (Saccharomyces cerevisiae S288C, S. cerevisiae RM11, and S. paradoxus N-17). The expression profiles of the gene deletion mutants will also be generated. These data together would enable us to characterize systematically the structure and evolution of a large genotype-phenotype network.

我们已经认识到一个复杂性状通常由许多基因控制，同时一个基因可以影响许多性状。理解这样一个复杂的基因型-表型网络的结构和演化规律是现代遗传学的重要挑战。但是，很遗憾目前还没有任何近缘物种间可比较的大规模基因-性状网络数据。本项目提出以三种亲缘酵母(Saccharomyces cerevisiae S288C, Saccharomyces cerevisiae RM11和 Saccharomyces paradoxus N-17)为研究对象，大规模构建基因敲除突变体，并通过显微观察获取酵母细胞的形态学性状。项目计划获得至少500个直系同源基因分别在三种酵母中的敲除突变体，并测量各突变体的约200个形态学性状，从而得到一个500基因 × 200性状的网络分别在三种酵母中的数据。结合相应突变体的基因表达数据，我们将有能力系统阐明一个大规模基因型-表型网络的结构和演化特征。

本项目对基因型-表型网络的演化规律进行了深入研究，取得了如下成果：一、构建完成了转录因子集在基因-表达谱-形态学性状三个层次的生物学数据集，在此基础上揭示了同一基因型不同层级表型的保守性差异，从进化的角度拆解了基因敲除效应与基因功能的关系（NSR，2020）；二、揭示了自然选择塑造的基因网络调控复杂性状的层级结构，即以supervisor-worker的方式进行，supervisor调控worker的表达，对性状的影响较大，worker往往数量很多，能够更直接的调控性状（MBE，2017）；三、建立了定量表征表型空间的方法，将表型空间拆解为遗传子空间和非遗传子空间；四、提出了正选择驱动的加性遗传变异的起源模型，补充了Fisher自然选择理论关于加性变异起源缺失的一环（MBE，2020）；五、搭建了酵母突变表型筛选平台，对本团队自主开发的细胞谱系追踪系统的各个元件进行了优化，使突变能力大幅度提升（Nature Methods，2021）。这一系列工作为我们理解基因型-表型网络的演化特征提供了重要的支撑。以上成果形成了6篇论文发表在高水平期刊和领域内知名期刊Nature methods，Molecular Biology and Evolution，National Science Review，Journal of Genetics and Genomics上。本项目培养了博士研究生6名，硕士研究生2名，博士后1名。