肿瘤血管内皮细胞依赖的间充质干细胞卵巢癌靶向归巢分子机制研究

间充质干细胞MSC归巢于肿瘤灶而作为探索靶向治疗新途径正成为肿瘤治疗领域新的发展方向。肿瘤归巢是实现靶向治疗的关键环节和重要前提，为此，深入探讨其分子机制具有重要理论意义和应用价值。在携带外源基因靶向治疗卵巢癌前期研究中申请者发现①MSC主要分布于肿瘤脉管周围②经肿瘤血管内皮细胞上清培养的MSC细胞骨架发生明显改变，运动能力显著增强。这一现象目前国内外尚未见报道，强烈提示肿瘤血管内皮细胞可能通过旁分泌某些趋化因子参与调控MSC肿瘤归巢。本项目拟从卵巢癌组织中分选肿瘤血管内皮细胞，利用细胞因子芯片筛选肿瘤血管内皮、肿瘤其它组分和正常血管内皮细胞上清中差异表达细胞因子并进行临床标本验证。通过对所筛因子及其受体的两方干预，从原代细胞和肿瘤生物模型两个水平进一步验证介导MSC归巢的可能靶点。从而逐步阐明MSC卵巢癌归巢分子机理，为人工调控靶向归巢效率、合理设计及应用MSC肿瘤靶向治疗提供理论基础。

项目基本完成预期研究目标。（1）明确了肿瘤血管内皮细胞较正常血管内皮细胞和肿瘤其它组分细胞相比，对MSC体内及体外运动能力的促进作用，同时通过细胞因子抗体芯片高通量筛选平台初步明确了其差异释放的各种细胞因子，其中包括白细胞介素6（IL6），胰岛素生长因子2（IGFII）,血管生成素（Angiogenin）,血管内皮细胞生长因子(VEGF)等；（2）在此基础上挑选靶点之一——白细胞介素6（IL6），通过体外趋化运动试验和构建体内肿瘤靶向治疗平台，明确其对MSC运动能力和归巢效应的调节作用及分子机制，发现其是通过调节stat3信号通路中p-stat3，MMP3,MMP9发挥作用；（3）同时将肿瘤细胞与正常脐静脉内皮细胞共培养后发现正常的血管内皮细胞运动能力显著增强，且该增强作用也是通过IL6在在发挥作用。在完成上述既定研究目标的同时，申请者一方面积极参与关于肿瘤侵袭转移及相关小分子肽段的靶向治疗的研究；另一方面，申请者积极探索MSC在肿瘤患者生育力方面的作用及机制。初步研究表明MSC在肿瘤患者的卵巢组织冷冻移植中可明显提高血管再生，减轻缺血缺氧损伤，减少原始卵泡的丢失，并一定程度促进窦前卵泡生长发育潜能。为临床肿瘤患者生育力保存和恢复提供了新的解决途径。围绕上述工作的重要进展，除前两年已发表的文章外，在本年度中基于本项目基金支持已发表如下文章：1）Cell Transplant. 2014 Oct 28. [Epub ahead of print]；2）Am J Clin Oncol. 2014 Jun 16. [Epub ahead of print]；3）Clin Cancer Res. 2014 Oct 21. [Epub ahead of print]；4）Cancer Lett. 2013 Dec 1;341(2):231-9；5）Biol Reprod. 2014 Aug;91(2):44；6）Hum Reprod. 2014 Mar;29(3):568-76.