过渡金属催化的烯丙基化合物不对称异构化及动力学拆分研究

Asymmetric isomerization of allylic alcohols （amines） is a straightforward and efficient reaction to afford optically active carbonyl compounds. However, the substrate often has a limitation and catalytic activity tends to decrease as the degree of substitution of the olefinic bond increases. As a result, there is no efficient and general method to realize these asymmetric isomerization reactions. We expected to find out critical factors effecting these reactions by investigating their reaction mechanisms.Tuning the electronic and steric factors of the ligands to modify the catalysts, Using proper additives (Lewis acids or amines) and solvents with different coordinating ability, and introducing some coordinating groups on double bond of allyl compouds will be the methods employed to achieve these asymmetric isomerization reactions.Kinetic resolution of allyl compounds with multiple substituations will also be studied.These synthetic methods developed will find their use in synthesizing important chiral building blocks for pharmaceutical chemistry and natural products.

多取代烯丙醇（胺）的不对称异构化反应是合成β-位有手性的羰基化合物的重要方法，但是由于双键上的取代基位阻效应的影响导致该类反应很难进行，目前还没有有效解决该类问题的方法。本项目计划对多取代烯丙醇（胺）异构化的反应机理进行深入的研究，从中找出影响的关键因素，尝试通过改变配体而调控催化剂，或在反应体系中加入适当的添加剂（路易斯酸，胺）和使用弱配位反应溶剂，或在底物上引用一些导向基团，从而实现一系列多取代烯丙基类化合物的不对称异构化反应，实现一些重要的药物中间体和天然化合物的合成。同时，对简单及多取代烯丙基类化合物的动力学拆分进行优化，高效地得到光学纯的目标分子，并将该方法应用到一些重要手性中间体的合成。

过渡金属催化的烯丙基化合物的异构化方法合成手性羰基及醇类化合物，由于其具有高的原子经济型而广泛的被关注。本项目主要研究过渡金属催化的烯丙基化合物不对称异构化及动力学拆分。研究从烯丙醇的异构化反应机理入手，找出了影响该类反应的关键因素。通过调控催化剂中心金属配位的阴离子和配体的电性，异构化反应中间体与中心金属的配位能力，成功地实现了环状烯丙醇化合物（4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物）的动力学拆分，选择因子可达23。首次实现了一系列1,3-二羟基-2-环戊烯类化合物的衍生物的动力学拆分，其选择因子高达55，该方法可以用来合成前列腺素的重要手性中间体，同时将这一合成方法用于碳环核苷类似物(MDL 201449A)的合成中。对于多取代烯丙醇，由于双键上取代基的位阻效应，阻碍了中心金属与底物的配位，进而导致该类底物的反应活性低，一直以来是烯丙醇异构化反应研究中的难点，我们通过添加催化量的二乙胺来调控烯丙基异构化反应中间体α, β-不饱和羰基化合物与中心金属钌的配位能力，以钌为催化剂的中心金属，我们课题组自主研发的SunPhos类配体为手性配体，用乙醇为溶剂，发展了一种高效的串联烯丙醇不对称异构化-转移氢化反应，可以高效、高立体选择性的合成γ-位手性饱和醇。此外根据对多取代烯丙醇异构化反应机理研究结果，发展了通过分子间氢转移过程合成α，β-不饱和羰基化合物的方法，此方法底物具有较好的广谱性，无论是(Z)-式，还是(E)-式烯丙醇都能高收率得到相应的目标产物。在此研究结果上，结合我们课题组在光促进反应方面的研究，通过分子间氢转移、路易斯催化杂D-A反应以及可见光促进的氧气氧化的串联反应，发展一种在温和条件下的高效合成取代的喹啉结构的方法。. 此外，在本项目的资助下我们还发展了一系列不对称催化合成方法用于合成光学纯的δ-羟基羧酸衍生物、3位取代手性苯酞类化合物、手性高烯丙醇类化合物以及光学纯β-氨基酸及其衍生物，以及手性配体的高效合成方法。这些研究为一些具有生物活性的药物分子及具有特殊性能有机材料分子的合成提供更具有实际应用价值的合成方法。