脑室出血后氧化应激损伤致室管膜纤毛运动障碍在慢性脑积水发生中的机制研究

脑室出血后（IVH）慢性脑积水发病机制不清，既往观点是蛛网膜下腔纤维化导致脑脊液（CSF）回流吸收所致。我们前期研究中证实铁离子是慢性脑积水发生的关键因素，特别是首次观察到铁离子可导致急性脑室扩张，传统理论难以解释。据此，课题组结合近期室管膜纤毛功能研究进展，提出"IVH后氧化应激损伤致室管膜纤毛功能障碍导致慢性脑积水发生"的假设，并通过体内外实验，在铁螯合及特异性抗氧化2个关键环节进行干预，研究IVH后MRI影像、室管膜纤毛超微病理及运动机能、铁代谢及氧化损伤的分子机制，以期初步阐明:①IVH后室管膜及纤毛损伤的特征及规律；②室管膜及纤毛损伤后生理机能改变及与脑积水发生的关系；③铁离子及氧化损伤机制是否是室管膜及纤毛损伤的关键环节？本项目是首次从室管膜纤毛上皮"动力学"的新角度探讨IVH后慢性脑积水的发生机制，为慢性脑积水的防治研究提供的思路。

脑室出血（IVH）慢性脑积水发病机制不清，传统观点是蛛网膜下腔纤维化导致脑脊液（CSF）回流吸收所致。我们根据前期研究发现和相关研究进展提出了“IVH后氧化应激损伤致室管膜纤毛功能障碍导致慢性脑积水发生”的假设，在铁螯合及特异性抗氧化2个关键环节进行干预，拟阐明铁离子、氧化损伤、室管膜纤毛损伤3个环节相互关系及在慢性脑积水发生中意义。主要研究结果包括：①大鼠IVH模型脑损伤包括脑水肿、血脑屏障损伤、脑积水及海马神经元缺失等，且注射非抗凝血所致脑积水较抗凝血更为明显；②IVH后脑室内铁蓄积及脑室壁含铁血黄素沉积持续时间长达28d，脑室壁及海马铁代谢相关蛋白HO-1、Ferritin（L-chain、H-chain）均表达增高，铁螯合剂去铁敏可减轻脑室出血后慢性脑积水、海马萎缩及神经元缺失；③单纯铁离子脑室注射可导致脑积水，小胶质细胞活化及神经元变性、凋亡，给予具有铁螯合效应的米诺环素可以改善铁离子所致脑积水及神经元损伤；④大鼠IVH后氧化应激水平升高、室管膜脱落、纤毛缺失明显，自由基清除剂依达拉奉可明显减轻大鼠IVH后脑水肿、氧化应激、室管膜及纤毛病理损伤及脑积水，最终改善后期学习记忆等神经功能。上述研究结果显示，IVH后存在明确的脑铁超载和氧化应激损伤，导致脑水肿、神经元、室管膜纤毛损伤以及慢性脑积水，而给予铁螯合剂及抗氧化剂治疗均能减轻铁超载和氧化应激介导的脑损伤，并最终改善慢性脑积水及神经功能障碍，为慢性脑积水的防治提供了新思路。