基于内质网应激研究小檗碱治疗川崎病冠脉损伤的分子机制

Nowadays, coronary artery injury induced by Kawasaki disease (KD) is the leading cause of acquired heart disease in children, which is also a dependent risk factor for coronary artery disease in the adulthood. There are important scientific and social meanings in preventing and treating coronary artery injury induced by KD. Our preliminary experiments showed that BR can regulate the expressions of proteins associated with the endoplasmic reticulum stress(ERS), such as ATF4/CHOP/p-eIF-2alpha, in arterial endothelial cells incubated with serum from KD. As known to all of us, ERS is the most important reason of arterial endothelium injury, which is closely correlated with coronary artery disease/heart failure/hypertension. While, whether BR can reduce the incidence rate of coronary injury in KD through regulating ERS has not yet been reported. Therefore, the present study will be set up to prove that 1. BR can improve the functions of endothelial cells in KD via regulating ERS, 2. BR can reduce the incidence rate of coronary injury through regulating ERS of circulating endothelial cells in mouse model of KD. Our study has important clinical significance and social significance, which can provide a new method to prevent and treat coronary injury and a basement for modernization of Chinese herbs.

川崎病（ KD）是儿童获得性心脏病首位病因，KD诱发的冠脉病变是患者成年期发展为冠心病的独立危险因素。因此，防治川崎病诱发的冠脉损伤具有重要的科学意义和社会意义。我们前期研究发现，小檗碱（BR）可以调节KD状态下内皮细胞内质网应激(ERS)相关蛋白的表达。众所周知，ERS是动脉内皮细胞损伤的重要因素，与冠心病/心衰/高血压有着密切的关系。但BR在KD状态下对内皮细胞ERS的调节作用及其对冠脉损伤的治疗作用，目前尚未见报道。因此，本研究拟在细胞水平和动物模型水平证明：1.BR通过调节ERS改善KD状态下内皮细胞的功能；2.BR通过调节KD动物模型体内ERS状态降低冠状动脉病变的发生率。本研究具有重要的临床意义和社会意义，将为川崎病冠脉病变提供新的防治思路，同时为实现我国中草药现代化提供实验基础。

川崎病（Kawasaki Disease，KD）是一种5岁以下儿童常见的全身血管炎性综合征，主要的并发症是冠状动脉病变，是患者成年期发展为冠心病的独立危险因素，然而，其发病机制尚不完全明确。近年来，大量的临床和基础研究显示，miRNAs参与了多种疾病的病理生理过程，但与KD相关的研究尚罕见，其具体作用机制尚未完全阐释，仍处于初步探索阶段。因此，防治川崎病诱发的冠脉损伤具有重要的科学意义和社会意义。本研究基于网络药理学方法寻找靶基因，通过构建体内动物模型及体外细胞模型，旨在探讨盐酸小檗碱（Berberine，BBR）在减轻KD人冠状动脉内皮细胞炎症中的作用及机制，并明确其在KD冠脉血管内皮损伤中的作用。研究发现，PWP2、MCM4、MCM7、MCM5、MCM3、MCM2、SLD5、HDAC2、MCM6可作为KD冠状动脉内皮细胞损伤的蛋白标记物；BBR治疗KD的作用机制可能与CASP3、PTGS2、SRC、AKT1、ERK以上这5个关键蛋白有关；BBR可能通过miR-18a-5p/Smad3信号通路减轻KD小鼠冠状动脉内皮细胞炎性反应，以发挥其药效作用；MiR-18a-5p可能为KD诊断的潜在生物标志物，miR-18a-5p/Smad3信号通路参与了KD的血管内皮损伤过程，BBR可能通过该通路减轻内皮细胞炎性反应。本研究具有重要的临床意义和社会意义，将为川崎病冠脉病变提供新的防治思路，同时为实现我国中草药现代化提供实验基础。