Intermedin-53在心肌肥厚中的作用和机制

Intermedin-53(IMD-53)是我们实验室2005年报道的CGRP家族新的内源性保护肽，具有抑制心肌细胞肥大的作用，但机制不清。内质网应激(ERS)所致细胞凋亡导致心肌肥厚发生。我们前期工作发现IMD-53对心肌细胞肥大和心肌细胞凋亡具有抑制作用，预实验发现IMD-53对心肌细胞ERS具有直接抑制作用。因此提出如下假说：IMD-53通过抑制ERS所致凋亡拮抗心肌肥厚。本项目在不同诱因所致整体大鼠心肌肥厚和离体大鼠心肌细胞肥大模型上，以内质网应激所致凋亡为切入点：1) 研究内源性IMD-53及其受体复合物在心肌肥厚中的变化及作用；2)确定IMD-53抑制心肌肥厚时细胞凋亡、内质网应激的分子靶点及关键信号通路；3）确定IMD-53抑制内质网应激的受体及受体后信号通路，为早期预防与逆转心肌肥厚的发生和发展提供一个可针对和调控的靶标，同时为今后筛选干预心肌肥厚的药物提供新思路与新途经。

Intermedin（IMD）是近年发现的降钙素基因相关肽家族新成员,具有调节心血管系统功能稳态的作用。本课题在腹主动脉缩窄导致高血压心肌肥厚模型上发现IMD降低大鼠HW/BW和心肌肥厚，减少心肌细胞凋亡。IMD显著抑制ERS相关分子的表达，促进AMPK的磷酸化。IMD减少AngⅡ诱导的心肌细胞ERS及凋亡，IMD的心肌保护作用可被AMPK信号通路阻断剂所阻断。在高同型半胱氨酸（HHcy）处理的ApoE-/-小鼠模型上发现IMD可以减轻HHcy诱导的心肌细胞横截面积增加，减轻HHcy诱导的心肌纤维化。在离体培养的大鼠心脏成纤维细胞上亦发现IMD可以减轻Hcy诱导的I型和III型胶原的蛋白表达升高，抑制Hcy诱导的肌成纤维细胞分化。IMD可以减轻Hcy诱导心脏组织和心脏成纤维细胞的内质网应激标志分子蛋白表达升高，降低Hcy诱导心脏组织和心脏成纤维细胞的炎症反应。急性冠脉综合征患者中血浆IMD与脑钠肽浓度的增加与冠状动脉狭窄的严重程度相关；内源性IMD的下调加剧缺血再灌注大鼠的心肌损伤；细胞外信号调节激酶1/2激活与IMD减轻缺血再灌注诱导的心肌氧化应激损伤有关。. 我们前期报道IMD具有抑制血管钙化的作用。进一步的研究发现IMD显著下调正常VSMC以及钙化早期和晚期ERS反应蛋白分子表达, IMD受体拮抗剂和PKA抑制剂可阻断其抑制作用｡IMD显著减少钙化结节结节，表明IMD通过激活其受体及cAMP/PKA信号通路调控ERS及抑制VSMC钙化｡在大鼠慢性肾病(CKD)血管钙化模型及离体大鼠VSMCs钙化模型上发现IMD减轻CKD大鼠主动脉钙化；cAMP/PKA信号通路阻断剂可阻断IMD抑制VSMCs钙化的作用。IMD可上调Klotho表达。敲低Klotho后IMD抑制VSMCs向成骨样细胞表型转变的作用被阻断；cAMP/PKA信号通路阻断剂H89，可阻断IMD1-53上调钙化VSMCs中Klotho蛋白表达的作用。结果提示IMD1-53减轻血管钙化的作用与其上调Koltho有关。在AngⅡ诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤模型上发现IMD降低腹主动脉瘤的发生。其机制与IMD抑制主动脉内ROS的产生，降低NADPH氧化酶的活性，抑制基质金属蛋白酶的激活，降低炎症分子表达，抑制平滑肌细胞凋亡有关。