环糊精包合同步优化药物溶解和吸收的分子机制与动力学研究

环糊精包合技术改善难溶性药物溶解性是重要的制剂学增溶手段。环糊精包合后，药物的溶解性增加，但膜通透性下降。在溶解性增加和膜通透性降低之间需要进行一种权衡，才能实现溶解和吸收的同步增加。阐明增加溶解性-降低膜通透性这一矛盾体的内在联系与调控方法，对合理设计环糊精包合物具有重要意义。本课题以环糊精包合增溶但不利于药物吸收的矛盾体为出发点，以被动扩散跨膜转运药物为研究对象，在前期研究药物-环糊精包合作用规律的基础上，建立环糊精包合同步优化药物溶解和吸收的动力学模型，阐明包合作用强弱与药物溶解和吸收的定量关系，通过分子模拟技术、Caco-2细胞和大鼠在体肠灌流实验，从分子、细胞和动物水平，研究环糊精影响难溶性药物口服吸收的机制和规律，以青蒿素类药物的环糊精包合对相关模型和理论进行实验验证，将相关理论应用于同步增加药物溶解和吸收的环糊精衍生物的设计，为候选新药环糊精包合物的筛选和评价提供理论基础。

按照研究计划，从环糊精包合后，药物的溶解性增加，但膜通透性下降这一矛盾为出发点，在前期研究药物-环糊精包合作用规律的基础上，综合考虑环糊精对药物的增溶作用、药物在不同pH值条件下的解离、药物与环糊精的包合平衡、药物从包合物中的解离、游离药物的吸收等，建立了环糊精包合同步优化药物溶解和吸收的热力学和动力学模型。通过双氢青蒿素环糊精包合的体内外实验，利用模型预测了包合物给药后双氢青蒿素的药时曲线，示例了相关模型和理论的应用，初步结果表明包合平衡常数、环糊精浓度、药物从环糊精包合物中解离的速率常数，是决定环糊精是否能同步增加溶解和吸收的关键参数，在项目资助下，发表中文文章2篇，撰写英文文章2篇（已投稿），培养硕士研究生1名。