CD146调控肝炎恶性转化的网络研究

In the previous three years, we have elucidated the important role of CD146 in promoting the malignant transformation by regulating angiogenesis. The balance between immunosuppression and Immune effector contributes to the malignant transformation of nonresolving inflammation. MDSC plays a dual role in inflammation, by inhibiting chronic inflammation as well as promoting the malignant transformation of inflammation. Due to the lack of important phenotypic markers, the functional conversion of MDSC can not be clearly defined. Recently, we found that CD146 was expressed on MDSC, and might reflect the role of MDSC in inflammation and HCC. In this project, we will continue to explore the role of CD146 in inflammation-driven tumorigenesis. We will determine whether CD146 could be used as MDSC functional phenotypic marker, reflecting the distinct role of MDSC in hepatitis and HCC. Based on the established the endogenous molecular–cellular network of CD146+ MDSC, we will predict the candidate molecules in controlling the function conversion of CD146+ MDSC, including the crosstalk with immune cells, stromal cells and liver cells. Collectively, our study will provide a novel marker for functional switch of MDSC during HCC initiation. Our study will also provide a new treatment strategy for HCC.

申请者前期发现CD146是炎-癌转化中的关键节点分子，其成果受到国际同行的关注。最新发现，髓样抑制细胞MDSC有CD146-和CD146+两种亚型。其中，CD146+MDSC具有两种不同的功能，即在肝炎模型中促进炎症发展，而在肝癌模型中抑制炎症进展。这一新发现将揭示CD146有可能作为MDSC的一个重要的功能标志分子，调控MDSC在炎症和肿瘤两种不同炎症微环境中的功能转化，而这正是本领域目前悬而未决的问题。本项目拟从肝炎-肝癌恶性转化角度出发，引入系统生物学内源性核心网络，重点探索 CD146+MDSC在炎癌转化中的表达规律；通过内源性网络模拟，建立CD146+ MDSC在炎癌转化中的分子网络；预测调控CD146+ MDSC功能转换的分子群；结合临床标本，验证分子群在调控CD146+ MDSC功能转换中的作用，为MDSC提供重要的功能标记分子，阐明其在炎癌微环境中调控的网络机制。

发现CD146作为网络节点介导肿瘤微环境中内皮细胞及多种免疫细胞的相互作用，从网络水平促进炎-癌转化的机制，一方面，CD146介导炎癌微环境中巨噬细胞，MDSC，T细胞的活化，促进炎癌转化；除膜型CD146外，炎癌微环境中存在高水平的可溶性CD146，发挥促进炎症的功能。另一方面，肿瘤血管和肿瘤淋巴管是肿瘤微环境中介导炎症及肿瘤转移的脉管系统，本研究发现CD146通过介导血管内皮细胞及周细胞的协同作用促进血管生成，并作为VEGF-C的受体促进淋巴管生成。肿瘤细胞本身高表达的CD146作为FGF4的受体促进肿瘤细胞的迁移，并响应肿瘤微环境中TGF-b的刺激，介导肿瘤细胞EMT，从而促进肿瘤的转移。因此，CD146在肿瘤微环境中是介导免疫细胞、内皮细胞及肿瘤细胞之间相互作用的关键分子，协调炎症、血管生成和肿瘤转移的过程。本研究还阐明了脂肪肝中Ras的活化及其对肝癌转化的促进作用及血胆固醇代谢异常影响肝癌的恶性进展，探索了抗氧化剂在肝癌防治中的应用。利用上述研究的数据，建立了肝癌代谢网络分析平台，分析和预测了CD146对于代谢网络的影响。. 完成项目既定目标，发表SCI论文20篇；获得美国专利1项，中国专利1项，另有1项提交发明专利申请；根据本研究相关成果开发免疫组化法诊断癌症的试剂，获得医疗器械备案凭证；提出以CD146为靶点的肿瘤治疗策略，抗CD146抗体AA98进入临床前研究。项目负责人获得2017年首届全国创新争先奖状以及2018年谈家桢生命科学奖。