一种穿越血脑屏障的纳米载体

The blood-brain barrier (BBB) is a physiologic obstruction to the delivery of systemic chemotherapy to the brain parenchyma and central nervous system (CNS) to treat brain diseases. A drug carrier which could cross the BBB effectively is urgently needed. Our previous work found that H-ferritin(HFn) can naturally target to tumor cells (Nature Nanotechnol, 2012), and based on this finding, we design a novel HFn-based antitumor drug delivery system, which could deliver high dose of drugs to tumor cells and inhibit the growth of tumor by only one dose (PNAS, 2014). Recently, our preliminary data demonstrated that HFn can cross the BBB effectively, but the molecular mechanisms are still unclear. In this application, employing the glioma orthotopic models, we will study the mechanisms of HFn crossing BBB and specific targeting property of HFn nanocarrier for barin tumors, analyze the structure of HFn-TfR1 complex to identify the binding site and binding affinity of HFn to TfR1, evaluate the biosafty and the antitumor activity of HFn nanocarrier in vivo, and identify the relevant molecular mechanisms. This study will pave the way for the clinical translation of a novel drug delivery vehicle effectively crossing the blood-brain barrier to target to brain tumors.

血脑屏障是药物治疗脑部疾病效果不佳的主要因素。迄今，还没有穿透血脑屏障的药物载体上市。申请人根据仿生原理，制备了纳米铁蛋白粒子，首次在国际上证明其天然靶向肿瘤的特性 (Nat Nanotech 2012)。随后，又证明其有效携带化疗药物并精准到达肿瘤部位，显著抑制肿瘤的生长与转移 (PNAS 2014)。更重要的是，最近发现铁蛋白具有穿越血脑屏障的能力，然而其分子机制尚不清楚。据此，本项目将以原位神经胶质瘤为模型，系统研究纳米铁蛋白载体穿越血脑屏障的分子机制，解析铁蛋白与其受体相互作用的分子结构基础，探讨其抑瘤效果、生物安全性及给药机制，发展一种既能穿越血脑屏障，又能靶向脑瘤的新型药物载体，为脑瘤治疗提供新策略。

跨血脑屏障的有效药物递送是脑部疾病治疗的主要挑战，开发有效穿越血脑屏障，并靶向脑部病灶部位的药物载体是解决这一问题的关键。本项目围绕穿越血脑屏障的药物载体，取得了两大突破：第一、发现铁蛋白具有穿越血脑屏障并靶向脑瘤的新特性，并揭示其分子机制。本项目在前期工作发现的人铁蛋白具有靶向肿瘤的特性基础上，进一步发现人铁蛋白具有穿越血脑屏障，并靶向恶性脑瘤的新特性；结合冷冻电镜复合物解析，证实了铁蛋白是受体TfR1的新配体，鉴定了铁蛋白与受体TfR1相互作用位点，解析了铁蛋白跨越血脑屏障并靶向脑瘤的分子及细胞生物学机制。铁蛋白具有立体对称结构，随细胞TfR1表达量不同，铁蛋白可结合的受体数目不同，进而导致进入细胞后亚细胞定位不同。因此铁蛋白在脑内皮细胞中表现出转胞吞穿越的能力，而在受体TfR1高表达的肿瘤细胞中表现出溶酶体富集的特性。第二、本项目运用蛋白质晶体学结构解析技术，发现了铁蛋白的蛋白壳上存在天然的小分子药物通道，并发现该通道对温度敏感；基于此发展了温度诱导的一步法药物装载新技术，解决了铁蛋白药物装载的瓶颈问题，为铁蛋白药物转化奠定了理论基础。本项目基于以上研究工作，开发了基于铁蛋白的脑部肿瘤靶向递送系统，提出铁蛋白药物载体（Ferritin Drug Carrier，FDC）新概念，建立了FDC的标准化工程制备工艺及体系，相关专利吸引2亿元投资进行临床前转化研究，在国际上发表SCI论文29篇，包括Nature Commun、ACS Nano、Nano Letters、Nano Today等，超额完成计划书规定的内容和指标。FDC用于脑部疾病药物递送是迄今为数不多的中国人发现、国际认可并实现成果转化的系统性研究工作。本项目的成果正在进行临床前转化研究，有望在5年内开展临床试验，期待为国民健康做出实际的贡献。