基于Aβ转基因果蝇模型代谢经路的地黄饮子有效成分防治阿尔茨海默症的机制

Dihuangyinzi is a traditional classical prescription, which has been proved preventing and improving Alzheimer's disease. In this study, based on that Schisandrin， the main effective component in Dihuangyinzi, can pass the blood brain barrier into the brain tissue and improve the learning memory disorder in AD rats in pre-researches, we employ a drosophila AD model whose pathology characteristics is most similar to human as a trager，with the help of metabolomics, to search metabolic biomarkers from AD body's metabolic product, further to explore the underlying biological metabolic pathway and build pathological metabolic network, explain the occurrence and development of AD pathology mechanism. Then Schisandrin is to be given to AD drosophila model for early intervention. To observe the change of AD metabolic biomarkers and study regulation function of metabolic network, the prevention and treatment mechanism of Schisandrin for AD is to be clarified. This project has important scientific significance in studying pathogenesis and prevention drug of AD.

地黄饮子为传统经方，以往多层面的研究已证实其具有预防和改善老年痴呆的作用。本研究在该方主要成分五味子醇甲能通过血脑屏障进入脑组织并改善AD大鼠学习记忆力障碍研究的基础上，选取与人类阿尔茨海默症进程高度相似的果蝇AD模型作为载体，利用代谢组学技术，从模型动物代谢终产物中寻找AD发生发展过程中的代谢标记物，以代谢标记物为节点，追溯相关代谢经路，构建病理代谢网络，阐释AD发生发展的病理机制；进而阐明五味子醇甲对AD果蝇模型代谢物标记物的影响，对靶向生理途径中代谢标记物及代谢网络的调控作用，阐明地黄饮子中药效成分五味子醇甲防治AD的作用机制。本课题的实施对AD病因生物学机制的阐明及防治AD药物的开发具有重要科学意义。

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，早期干预是解决AD问题的关键。地黄饮子为传统经方，以往多层面的研究已证实其具有预防和改善老年痴呆的作用。本研究在该方主要成分五味子醇甲能通过血脑屏障进入脑组织并改善AD大鼠学习记忆力障碍研究的基础上，选取与人类AD进程高度相似的果蝇AD模型作为载体，利用代谢组学技术分析果蝇体液内源性小分子代谢物及代谢网络变化规律，构建病理代谢网络及干预靶点，从分子水平表征AD生物学本质及五味子醇甲干预AD的作用机制。.利用寿命实验，经典行为学实验及病理学方法评价转基因AD果蝇模型复制进程，发现Aβ转基因AD模型果蝇出现寿命显著缩短、逆重力攀爬能力逐渐下降、嗅觉短期记忆逐渐缺失，脑组织神经元逐渐大面积核周空蕴及坏死等现象，证实了Aβ转基因果蝇AD模型的成功复制。AD果蝇模型体液代谢组学研究结果显示，AD模型复制进程中，体液主要异常代谢标记物为乙醇胺、焦磷酸、黄尿酸、腺苷、肌苷、L-谷氨酸、二磷酸脲苷-氮-乙酰氨基葡萄糖、L-精氨酸、谷胱甘肽及氮-1-乙酰基亚精胺；同时，果蝇体液代谢的病理全程主要是以脂质代谢异常紊乱为背景，伴随主要异常紊乱代谢通路从色氨酸代谢过渡到核苷酸代谢最后到精氨酸代谢的过程。.应用五味子醇甲干预Aβ转基因AD果蝇，发现五味子醇甲可以改善AD果蝇的生存能力、攀爬能力、嗅觉短期记忆能力、神经元细胞存活状态等，证实了五味子醇甲干预AD模型发展的有效性。开展五味子醇甲干转基因AD果蝇的代谢组学研究，发现五味子醇甲对AD的主要代谢标记物乙醇胺、焦磷酸、黄尿酸等的异常表达均有显著的回调作用，同时在病程早期，可以改善脂质代谢及核酸代谢的紊乱，病程中期改善核酸代谢及氨基酸代谢紊乱，病程后期改善氨基酸代谢及脂质代谢紊乱；其中病程早中期干预效果最好。.本课题的实施对AD病因生物学机制的阐明及防治AD药物的开发具有重要科学意义。本课题共发表SCI源文章4篇。