室旁核Ang-(1-7)调控高血压大鼠增强的心交感传入反射和交感神经过度激活的研究

高血压时心交感传入反射（CSAR）的病理性增强是导致交感活动亢进的重要原因之一，在高血压发病和并发症形成中起到重要作用，成为关注焦点。最新研究表明存在于外周的血管紧张素-（1-7）[Ang-(1-7)]在心血管功能调节中起重要作用，并在中枢也普遍表达。目前我们在高血压大鼠室旁核(PVN)中应用Ang-(1-7)初步显示其具有增强CSAR和交感神经活动、升高血压的效果，但具体作用和机制尚不清楚。本项目以既往研究发现为基础，应用多种先进研究方法，从整体、细胞和分子基因水平综合研究高血压大鼠PVN中Ang-(1-7)在CSAR和交感神经过度激活中的作用及其作用机制，确定与高血压发病密切相关的信号分子靶点，并通过慢性实验观察干预这些靶点对高血压病的治疗作用。研究结果不仅有助于阐明Ang-(1-7)与高血压发病机制的关系这一重大理论问题，而且为高血压病的防治提供新思路、新靶点和奠定实验基础。

背景：交感神经系统活动过度激活在高血压病发生发展和并发症形成中起了极其重要作用。高血压心交感传入反射（CSAR）的病理性增强涉及交感神经过度激活机制。中枢室旁核（PVN）和延髓腹外侧头端（RVLM）是介导CSAR和调控交感神经活动的关键核团。血管紧张素(Ang)-(1-7)在PVN和RVLM中均高度表达，但是Ang-(1-7)在高血压大鼠中枢对CSAR、交感神经活动、血压的调控作用和机制还不清楚。.方向和内容：本研究旨在探讨两肾一夹（2K1C）方法制备的肾血管源性高血压大鼠PVN和PVLM中Ang-(1-7)对CSAR、交感神经活动、血压的调控作用及机制；探讨Ang-(1-7)与Ang II的交互作用，探究Ang-(1-7)与高血压发病机制的关系。.结果：.1.PVN或PVLM中微量注射Ang-(1-7)剂量依赖性增强CSAR，增加肾交感神经放电活动（RSNA）和升高平均动脉压（MAP），此现象在2K1C高血压大鼠更加显著。.2.PVN或PVLM中预处理Mas受体拮抗剂A-779完全阻断Ang-(1-7)的作用。A-779单独应用降低RSNA和MAP，抑制CSAR；A-779的抑制效果在2K1C大鼠更加显著。.3.2K1C大鼠无论是PVN还是RVLM中的Mas受体蛋白表达显著增加，而Ang-(1-7)水平和血管紧张素转化酶2（ACE2）活性与Sham大鼠相比无明显差异。.4.2K1C大鼠PVN中Ang-(1-7)剂量依赖性增强Ang II对CSAR，交感神经活动和血压的调控作用。.5.PVN或RVLM中预处理腺苷酸环化酶（AC）抑制剂、蛋白激酶A (PKA)抑制剂均阻断Ang-(1-7)的作用。AC或PKA抑制剂单独应用均降低2K1C大鼠RSNA和MAP，抑制CSAR。.意义：研究结果表明Ang-(1-7)在PVN或RVLM均具有增强CSAR，增加交感神经活动和升高血压的作用，Ang-(1-7)在PVN还能增强Ang II的作用。中枢内源性的Ang-(1-7)和Mas受体活动在高血压大鼠增强的交感神经活动和高血压的维持中起到重要作用。环磷酸腺苷(cAMP)-PKA分子信号途径介导Ang-(1-7)的作用。本研究不仅阐明Ang-(1-7)与高血压发病机制的关系这一重大理论问题，而且为高血压病的防治提供新思路、新靶点和奠定实验基础。