基于证候要素的地黄饮子干预阿尔茨海默病和帕金森病方证效应机制研究

There is no cure for Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD) which worsen as they progress, and eventually lead to death. The causes for most Alzheimer's and Parkinson's cases are still essentially unknown.The key pathological factors of cerebral aging induced diseases are aging (kidney deficiency) combined with phlegm, internal wind according to the explanation of traditional Chinese medicine (TCM). TCM holds that all cases share the same pathogenesis of kidney deficiency and marrow emptiness, a reflection of TCM unique concept of "different diseases with the same syndrome".An increasing evidences of biomedicine show reveal that cerebral aging induced diseases might share the same mechanism, which TCM has assumed. Oxidative stress, aging, abnormal protein aggregation and ubiquitin proteasome pathway are on the top causes to be studies in other countries.A conventional kidney reinforcing decoction Dihuang Yinzi is to be applied to animals of syndrome type and disease type of AD and PD under the guidance of concepts of "syndrome factors" and "different diseases with the same syndrome".Moreover, we will seek the biomedical evidence of Dihuang Drink to ensure TCM conventional practice of reinforcing the kidney for nervous degeneration diseases more reliable and scientific.

神经退行性疾病是一大类严重危害人类生命健康的重大疾病，其中以阿尔茨海默和帕金森病危害最为严重。由于对其致病因素和发病机制不甚清楚，至今尚无有效防治措施。中医学认为神经退行性疾病是在衰老(肾精虚)基础上挟杂痰、内风等致病因素引起，肾虚是其共同发病基础，体现了中医学独特的异病同证思想。随着生命科学的发展，越来越多的证据也表明神经退行性疾病可能具有共同的发病机制，这与中医学的认识吻合。其中，氧化应激、衰老、蛋白异常聚集和泛素蛋白酶体途径等成为目前国际上的研究热点。本研究拟以中医临床常用的抗神经退行性疾病中药名方地黄饮子为工具药物，在证候要素理论和异病同证思想等中医独特思维模式指导下，应用现代实验动物技术，创造性的建立以AD和PD为主的病证结合动物模型。并以中医理论为指导，探索地黄饮子基于异病同证思想的现代科学作用机制，揭示中医临床以补肾法为主要原则治疗不同神经退行性疾病现代科学依据。

研究背景：针对当前神经退行性疾病病因不明确、中医辨证论治难以规范化，以及证候的生物学机制复杂尚待揭示的现状，以中医临床常用的抗神经退行性疾病中药名方地黄饮子为工具药物，在证候要素理论和异病同证思想指导下，应用现代实验技术，采用动物实验数据，探索地黄饮子基于异病同证思想的现代科学作用机制，揭示中医临床以补肾法为主要原则治疗不同神经退行性疾病现代科学依据。.主要研究内容：①基于证候要素理论建立肾精虚挟痰（AD）和肾精虚挟风（PD）病证结合动物模型；②综合评价2类病证结合动物模型动物模型（行为学、HPA轴功能变化，与衰老相关的各项血液生化指标变化、海马和黑质状体形态学、α-突触核蛋白基因以及蛋白表达、泛素蛋白酶体系统、神经细胞凋亡变化情况）；③地黄饮子对不同神经退行性疾病的共性干预作用。.取得的重要结果：①采用不同疾病模型构建方式结合相同证候模型构建方式的复合手法建立了较为成熟完善的阿尔茨海默病和帕金森病肾虚精亏证异病同证病证结合动物模型，造模思路上符合中医学病因病机理论，方法相对简便易行，可重复性良好。②部分揭示出阿尔茨海默病与帕金森病肾虚精亏证异病同证的生物学机制，即海马与黑质纹状体异常蛋白的过度聚集；泛素蛋白酶体途径降解功能出现紊乱，最终产生神经毒性，诱发了神经细胞的凋亡。但是这种海马区异常聚集的蛋白并不以α突触核蛋白为主。③应用地黄饮子针对神经退行性疾病肾虚精亏的证候要素进行了干预反向验证，揭示出地黄饮子治疗肾虚精亏型神经退行性疾病的部分作用机制（方证效应机制）是通过补肾改善了UPS功能，降解α-syn蛋白，从而保护神经元，改善认知功能。.科学意义：①本研究在中医学整体观念指导下，结合国内外最新研究成果，提出并加以证明了神经退行性疾病的共同发病机制可能是：随着年龄增加，机体抗氧化能力降低，自由基生成和积聚，加剧全身老化进程。在此基础上，泛素蛋白酶体途径（主要蛋白降解通路）的功能出现衰退，蛋白降解通路阻断，代谢平衡被打破。中枢神经系统内过量的未降解蛋白积聚在神经细胞中，形成包涵体，在AD表现为老年斑，在PD表现为路易氏小体。过量积聚的蛋白对神经细胞产生毒性作用，最终导致神经细胞凋亡。②基于中医学“异病同证”特色理论，发现了地黄饮子干预不同神经退行性病种的作用机制在于通过补肾改善了UPS功能，增强了对异常蛋白α-syn的降解能力，达到保护神经元，防治AD与PD的目的。