核糖体组装及翻译调控的分子机制研究

The ribosome is a complex, elegant molecular machine for protein biosynthesis in all living organisms. The efficiency and fidelity of ribosome-catalyzed translation are facilitated by a variety of ribosome-binding translation factors, which promote the formation of polypeptides in a well defined step-wise manner. Molecular recognitions among tRNA, mRNA, translation factors and the ribosome determines the kinetics and fidelity of every aspects of translation. Structural investigations of translational complexes formed between the ribosome and different translation factors would provide critical information for precise understanding of gene expression control network at translation level. Besides canonical translation factors, cells have a wide variety of other ribosome-binding factors, including factors involved in regulation of ribosome biogenesis, effector proteins of growth control pathways that link translation control with growth control, quality control factors for co-translational mRNA and nascent polypeptide surveillance. Furthermore, dysfunction of protein translation and ribosome assembly are linked to many human disease. Elucidation of basic questions in translation regulation would offer possible means to establish therapeutic interventions of these human diseases. We propose to combine biochemical and structural techniques to study the mechanisms of translation regulation in both prokaryotes and eukaryotes, with focus on novel ribosome-interacting factors, ribosome assembly factors and the molecular coupling between cellular proliferation pathways with the former two processes.

细胞进化出了复杂而精细核糖体来进行蛋白质的生物合成。核糖体的运转中各个反应过程的效率和准确性，都与mRNA、tRNA、各种翻译因子与核糖体相互作用的分子识别机制相关。研究翻译因子和核糖体的结构及功能，对我们理解基因表达如何在翻译水平上进行调控具有十分重要的基础科学意义。细胞内还存在功能各异的核糖体结合蛋白，包括调控核糖体组装的组装因子，生长调控通路在翻译水平上的效应蛋白，以及翻译过程中对mRNA和新生肽链进行质量监控的因子。基因表达网络在翻译水平上调控是当前领域蓬勃发展的方向。核糖体功能紊乱和多种人类疾病直接相关，这些基础科学问题的阐释有助于理解相关疾病的发生机制，建立对应的治疗手段。本项目拟采用生化功能和冷冻电镜结构技术研究原核和真核系统中多样化的翻译调控机制，包括新型核糖体结合蛋白的分子调控功能、核糖体组装的分子过程及组装因子的分子功能、以及这些过程和细胞增殖调控通路的偶联。

细胞进化出了复杂而精细核糖体来进行蛋白质的翻译。翻译过程中各个反应过程的效率和准确性，都与mRNA、tRNA、各种翻译因子与核糖体相互作用的分子识别机制相关。细胞内还存在功能各异的核糖体结合蛋白，包括调控核糖体组装的组装因子，生长调控通路在翻译水平上的效应蛋白，以及翻译过程中的质量监控因子。研究翻译因子、核糖体结合蛋白和核糖体的结构及功能，以及核糖体组装的分子过程对我们理解基因表达如何在翻译水平上进行调控具有十分重要的基础科学意义。根据研究目标，本项目结合结构生物学和生物化学实验手段，以大肠杆菌、酵母、人源细胞和病原微生物为研究对象，对核糖体结构、组装、翻译调控以及相关因子的功能机制进行了深入研究。重要的研究成果包括：阐释了两种核糖体结合蛋白ArfA和RrmJ介导的原核翻译调控机制；获得了多个酵母及人源核糖体组装中间体并解析了其高分辨结构，阐释了一系列相关组装因子的分子功能和调控机制；进一步阐释了共翻译质量调控RAC系统的质量调控分子机制；解析了多种人类病原微生物的高分辨结构。相关成果在领域内做出了重要的原创贡献，阐明了系列科学问题，在领域内引起了广泛的关注。