中老年人认知功能的全基因组关联分析的双生子研究

Genetic studies have shown a strong genetic background in aging-related decline in cognitive function in the Western populations. Unfortunately, the genetics of cognitive function in the Chinese, the world largest and most rapidly aging population, has been rarely investigated. This project aims at conducting the first extensive genetic study on cognitive traits in the aged Chinese covering heritability estimation, genome-wide linkage and association scans using twin samples collected by the Qingdao Twin Registry who are aged over 50 years (both monozygotic and dizygotic twins, 300 pairs each). Cognitive function will be measured using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) together with life style and behavior variables. Blood samples will be collected during health exam which includes tests on glucose and lipid phenotypes. The software package Mx will be used for heritability estimation. SNP genotyping will be done on dizygotic twin pairs using the Illumina HumanOmni ZhongHua-8 array for genome-wide scan. Merlin and R soft package will be used for linkage and association mapping of genes linked to cognitive function. Significant SNP will be selected for further confirmation in general population .The study is expected to provide new insight into the etiology of aging-related cognitive impairment including Alzheimer's disease, and new scientific clues for early diagnosis, prevention and even development of new drugs for treatment with aim at promoting health in the aged Chinese population.

国外研究结果提示，中老年人的认知功能随增龄而下降具有很强的遗传相关性，国内尚无相关研究。本研究旨在利用双生子估计中国汉族中老年人认知功能的遗传度、通过对异卵双生子进行全基因组连锁分析、关联分析及一般人群的验证分析，确定与中老年人认知功能有关的SNPs及/或有关基因。本研究拟从青岛市双生子库中募集年龄在50岁及以上的同卵及异卵双生子各300对，采用相关认知功能量表测量其认知功能，并调查其生活行为习惯，采血检测相关的生化指标；使用MX软件包计算中老年人认知功能的遗传度；用基因芯片对异卵双生子进行基因分型，Merlin 软件用于数量性状遗传位点作图，使用R软件包进行全基因组关联分析，并在一般老年人群中进行验证分析，确定与认知功能有关的SNPs位点/基因；分析基因与基因、基因与环境的交互作用，可为阐明与增龄相关的认知功能损害机制、进行早期干预及新药的开发提供科学依据。

从青岛市双生子库中募集中老年双生子，用蒙特利尔量表（MoCA）测量其认知功能状况。用R与Mx软件构建单变量、双变量及多变量结构方程模型以估计认知功能的遗传度及其与其他指标间共同的遗传影响。提取异卵双生子DNA，采用Illumina's Infinium Omni2.5Exome-8v1.2 基因芯片对其SNPs进行检测。校正年龄、性别及教育程度后，用R软件混合效应kinship模型、VEGAS2及基因集富集分析以探索与认知功能有关的SNPs、基因与生物学通路。选择60岁以上的社区老年人验证在GWAS阶段发现的SNPs与基因。.认知功能的遗传度为0.44，视空间、命名、注意力及定向力的遗传度为0.28-0.38。.GWAS发现了13个有建议意义的SNPs（如：rs79631799等）、823个潜在基因及46个生物学通路可能与认知功能有关。主要基因包括ABLIM2、TMEM132D、AKR1D1、RHBG等。可能与认知功能有关的生物学通路主要是关于信号传递通路（如：Calcium signaling pathway,等）、细胞通讯通路（如：Genes involved in Transmembrane transport of small molecules等）、脂质与脂蛋白代谢通路（Metabolism of lipids and lipoproteins）、能量代谢通路（Integration of energy metabolism）及阿尔茨海默病通路（Alzheimer's disease）等。认知功能有关的子表型视空间、命名及定向力的GWAS均发现了多个可能有关的生物学通路，主要包括免疫过程、信号传递、细胞通讯、脂质与脂蛋白代谢、能量代谢通路及癌症过程等通路。验证分析发现认知功能与ABLIM2基因的rs79631799、TMEM132D的rs4468386及rs10773594呈正相关关联（P＜0.05），与ABLIM2、AKR1D1、RHBG、TMEM132D基因分数呈正或负相关关联（P＜0.05）。.信号传递、细胞通讯、免疫过程、脂质与脂蛋白代谢、能量代谢过程、阿尔茨海默病及癌症等通路基因可能与中老年人认知功能有关。.研究结果为预防老年人认知功能下降及痴呆提供科学依据。