基于代谢性质和毒性改善的新型噁唑烷酮类化合物的设计、合成及抗结核活性研究

The oxazolidinones represent a novel class of antimicrobial agents for against Gram-positive pathogens, and oxazolidinones rarely appears cross resistance because of unique mechanism. These compounds also possess potent activity against Mtb. But oxazolidinones generally show high clearance and so require administration of high doses (>600mg/d) in clinical treatment of TB for which they are being developed to achieve efficacious exposures. Current oxazolidinones in clinical development show bone marrow toxicity in animals after long term administration that is believed to be related to mitochondrial protein synthesis (MPS) inhibition. These problems limit oxazolidinones clinical application in tuberculosis..We will design two series compounds in this project for pharmacokinetic profile and bone marrow toxicity of oxazolidinones, the structural modification focus on the oxazolidinone ring and pharmacokinetic positions in order to obtain novel lead compounds or candidates that demonstrate improved potency and efficacy against TB, reduced systemic clearance to reduce the daily dose, and diminished MPS inhibition and related bone marrow toxicity. First, at pharmacokinetic position of compounds, we design different spiro-substituents to change the linear structure based on 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane; the three ring structure of benzoxazinyl-oxazolidinone will be used as the core skeleton for changing the flexibility of compounds. Structure-activity relationship and structure-MPS inhibition activity relationship will be concluded, the results should be useful for the future research and development of antituberculosis drugs.

噁唑烷酮类抗菌剂是一类全新的化学合成抗菌药物，多用于治疗多重耐药G+菌引起的感染，其作用机制独特并且很少与现有药物出现交叉耐药性。研究表明其对结核分枝菌亦有抑制作用，但是该类化合物代谢速率快，每日服用剂量大（>600mg）, 通过抑制线粒体蛋白合成（MPS）从而在长期用药时导致骨髓毒性，大大限制了其在抗结核方面的临床应用。.本课题针对该类化合物代谢快的不良药代性质和骨髓毒性的副作用，设计两个系列化合物，重点集中在影响代谢的位点和噁唑烷酮骨架进行结构优化和改造。首先在该类化合物重要的代谢位点处以获得的氮氧四元螺环为基础，进一步设计不同类型的螺环结构，改变整个分子的线性结构；同时设计苯并噁嗪-噁唑烷酮三环结构母核以增强化合物的刚性，考察对活性、代谢及毒性的影响。全面总结构效关系，同时总结化合物线粒体蛋白合成抑制作用与结构之间的关系。期望得到抗结核活性强代谢性质优良并且毒副作用低的先导物或候选物。

噁唑烷酮类抗菌剂是一类全新的化学合成抗菌药物，多用于治疗多重耐药G+菌引起的感染，其作用机制独特很少与现有药物出现交叉耐药性。研究表明其对结核分枝菌亦有抑制作用，但是该类化合物代谢速率快，每日服用剂量大（>600mg）, 通过抑制线粒体蛋白合成（MPS）从而在长期用药时导致骨髓毒性，大大限制了其在抗结核方面的临床应用。本课题针对该类化合物代谢快的不良药代性质和骨髓毒性的副作用，设计两个系列化合物，重点集中在影响代谢的位点和噁唑烷酮骨架进行结构优化和改造。首先在该类化合物重要的代谢位点处以获得的氮氧四元螺环为基础，进一步设计不同类型的螺环结构，改变整个分子的线性结构；同时设计苯并噁嗪-噁唑烷酮三环结构母核以增强化合物的刚性，考察对活性、代谢及毒性的影响。全面总结构效关系，同时总结化合物线粒体蛋白合成抑制作用与结构之间的关系。期望得到抗结核活性强代谢性质优良并且毒副作用低的先导物或候选物。本课题经过三年的系统研究，合成了目标化合物共计160余个，所有化合物均测试了体外抗结核活性，并对活性强的化合物考察了细胞毒性，全面系统的总结了化合物的构效关系，以及结构与毒性之间的关系，为噁唑烷酮类化合物在抗结核方面的应用奠定了坚实的基础。通过对抗结核活性强、毒性低的多种结构类型的化合物开展早期成药性评价，进一步获得了结构新颖、成药性强的候选化合物OTB-658和OTB-665。与同类产品相比具有明显的优势，OTB-658和OTB-665的体内外抗结核活性显著强于已上市药物利奈唑胺；代谢性质显著改善，毒性低特别是对于线粒体蛋白合成抑制作用显著降低（>60 μM），显示出很高的安全性。通过后续的研究与开发，有望获得噁唑烷酮类在抗结核领域的best-in-class产品。课题申请中国专利2项，PCT专利1项，发表SCI论文1篇，核心期刊论文1篇，完成全部研究目标及考核指标。