泛全基因组关联分析：人类复杂疾病全基因组关联分析的整合研究

Genome Wide Association Studies (GWAS) have been applied to many complex human diseases, which have identified a lot of disease susceptibility loci. Despite these successes, the identified loci only explain a small portion of disease heritability and many more need to be identified to provide a comprehensive characterization of disease etiology. Pleiotropy refers to the phenomenon that a single gene can regulate multiple traits. It was demonstrated in literature that the power to identify disease susceptible loci can be enhanced by leveraging pleiotropy information. In this proposal, we propose the methodology of “Pan-GWAS”, a pleiotropy informed integration of GWAS datasets for multiple diseases. More specifically, we propose to address the following issues: (1) prediction of disease network based on GWAS data; (2) modeling of pleiotropy at gene level; (3) an efficient computational framework that can make inference when the number of diseases is large.

全基因组关联分析（GWAS）被普遍应用于研究人类复杂疾病，并发现了许多疾病关联位点。然而，这些位点仅能部分解释疾病的遗传性，大量关联位点还有待于发现。基因多效性指的是一个基因调控多种性状的现象，研究表明通过基因多效性整合一组疾病的GWAS数据能够发现更多的疾病关联位点。本项目提出“泛全基因组关联分析方法”，即基于基因多效性的GWAS数据整合分析，拟从三方面进行研究：（1）基于GWAS的疾病网络构建；（2）基于疾病网络的基因多效性模型；（3）在疾病数目较多情况下有效的统计推断算法。

全基因组关联分析（GWAS）被普遍应用于研究人类复杂疾病，发现与疾病关联的遗传位点。目前，已有数据仅能部分解释疾病的遗传性，大量关联位点还有待于发现。基因多效性指的是一个基因调控多种性状的现象，研究表明通过基因多效性整合一组疾病的GWAS数据能够发现更多的疾病关联位点。本研究开发了一系列通过整合基因多效性信息挖掘遗传关联位点的算法。主要结果包括（1）提出基于GWAS数据检验两个疾病是否具有共同遗传结构的假设检验方法；（2）对于具有共同遗传结构的疾病，提出LOGODetect算法，用于在基因组中探测能够解释疾病遗传相似性的局部片段；（3）对于具有中介作用结构的多效性模型，提出基于中介分析的高效挖掘关联关系的算法。本研究的意义在于，理论上，通过统计推断方法的创新克服了连锁不均衡现象对检验疾病相似性和检测相似性片段的影响，提高了相应问题的统计功效，又排除了由连锁不均衡现象引起的假阳性结果；应用上，这些方法可以用于人类复杂疾病研究，挖掘疾病遗传关联位点，从而为临床分子诊断和精准医疗提供理论依据。