丝/苏氨酸蛋白磷酸酶PP6通过DNA-PK调节了脑胶质瘤细胞的放射敏感性

DNA-PK是非同源末端连接基因修复的主要蛋白激酶。研究表明DNA-PK在细胞电离辐射（IR）敏感性的调节中起着至关重要的作用，脑胶质瘤（GBM）细胞的电离辐射敏感性与DNA-PK的活性密切相关，纯合子DNA-PK敲除小鼠对电离辐射高度敏感。本课题组已发现，在多种GBM细胞中丝/苏氨酸蛋白磷酸酶PP6R1和PP6c下调都能显著降低DNA-PK活性，增加GBM细胞对IR的敏感性；临床结果也发现PP6c的蛋白量与GBM患者生存时间高度相关；免疫共沉淀实验结果发现PP6c/PP6R1能与DNA-PKcs相互作用。本项目将以这些发现为基础，观察在GBM移植瘤裸鼠模型中，PP6c、PP6R1低/高表达后GBM组织对IR敏感性的变化，并深入研究PP6与DNA-PK复合体的相互作用模式以及PP6调节DNA-PK活性的机制。这些研究将为下一步GBM患者放疗增敏性药物开发打下理论基础。

脑胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性肿瘤之一，且对放、化疗治疗高度不敏感，平均生存周期只有11到12个月。因此，如何增加脑胶质母细胞瘤对放、化疗的敏感性是提高GBM治疗效果的当务之急。.在国家自然基金三年的资助下，课题组围绕调节DNA-PK活性的蛋白PP6及VCP进行了深入的机制探讨，阐明了DNA-PK活性被调节的部分机制，并探讨了其在临床中可能的应用。相关的研究成果表达在CDDis 2011, Cell signaling 2011, CDDis 2013, Scient. Reports 2013等杂志上。并培养三年级博士生、硕博连读研究生各1名。