铑催化共轭C=C双键的高化学和高对映选择性不对称氢化研究

Due to the advantages of high efficiency, environmental friendliness, and low economic cost, asymmetric catalytic hydrogenation is considered to be one of the most valuable technologies for the industrial production of chiral products. Traditional methodologies have focused predominantly on substrates with a single unsaturated bond. However, following the development of medicinal chemistry, biochemistry and perfume chemistry, there is an increasing demand for target products bearing multiple functional groups and complex structural skeletons, therefore their synthesis via asymmetric hydrogenation has become a challenging yet interesting topic. In order to address these problems, a selective asymmetric hydrogenation of conjugated compounds （including both C=C and C=X bonds）has been designed using a combination of our ligands and catalytic systems. Following this work, the applicant intends to conduct a highly enantioselective rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of conjugated compounds using suitable additives that can fill a coordination point on the rhodium catalyst. Complexation with a carbonyl double bond will enable the control of chemical selectivity and subsequent hydrogenation of the conjugated compounds. Additionally, the structure of the additive will be modified to improve the enantioselectivity of the reaction (preliminary work in this area has confirmed the feasibility of the reaction). This research will provide new examples relating to selective asymmetric hydrogenation reactions and expand the application scope of such reactions. Furthermore, it will provide a new practical technology for the catalytic asymmetric synthesis of high value, chiral polyfunctional compounds.

不对称催化氢化由于其高效、绿色和具有工业化应用前景等优点而被广泛关注。传统的不对称氢化研究主要集中于实现单个不饱和键底物的高对映选择性氢化。随着药物化学、生物化学和香料化学等相关学科的发展，手性的目标分子结构中官能团的多样性和骨架的复杂性需求日益增加，使得如何在共轭不饱和键（包括碳碳和碳杂不饱和键）中实现高化学和高对映选择性的不对称氢化成为了一个颇具吸引力和挑战性的课题。鉴于此，申请者拟开展铑催化高化学和高对映选择性不对称氢化共轭化合物，合成手性不饱和化合物的研究，即通过加入适当添加剂，填补铑催化剂中一个配位点，使其剩余的一个配位点选择性地与共轭化合物中指定的碳碳双键络合进而氢化，达到控制其化学选择性的目的；另一方面微调添加剂结构，达到提高其对映选择性的目的。（本申请的前期工作证实了该反应的可行性）。该申请的实现将丰富不对称氢化反应的类型，同时将拓展不对称催化氢化反应的应用范围。

不对称催化氢化由于其绿色、高效和具有工业化应用前景等优点而被广泛关注。传统的不对称氢化研究主要集中于实现单个不饱和键底物的高对映选择性氢化。随着药物化学、生物化学和香料化学等相关学科的发展，手性的目标分子结构中官能团的多样性和骨架的复杂性需求日益增加，使得如何在多个不饱和键中实现高化学和高对映选择性的不对称转化成为了一个颇具吸引力和挑战性的课题。鉴于此，申请者拟开展铑催化高化学和高对映选择性共轭化合物的不对称氢化研究。. 申请者根据前期已发现的铑催化共轭环内烯基氨基酮的选择性不对称氢化以及连续选择性不对称氢化、铑催化3-芳基-3-芳氧基烯丙醛的不对称连续氢化，开发出了铑催化选择性不对称氢化柠檬醛得到手性香茅醛的方法，突破l-薄荷醇化学合成中的不对称氢化关键技术瓶颈。与万华化学集团进行应用项目合作，利用该项研究用于工业化生产l-薄荷醇，将改变中国作为最大l-薄荷醇消费国和最大进口国，而无法生产l-薄荷醇的现状。共同申请并授权了三项专利（CN105254474B，CN105218335B，CN105330515B），近期建成了年产千吨级的示范性合成工厂。目前催化效率S/C达到50,000-100,000，还在进行进一步优化提高。. 在项目进行中，申请者发现了催化剂与底物之间的弱相互吸引作用力，有力地促进了低活性催化剂在不对称氢化中的效率。据此开发了一系列钯金属催化的不对称氢化反应，最高以99%收率以及99.9%对映选择性获得相应手性产物，最高实现了S/C为5,000的催化效率。为实现更绿色、更高效的不对称氢化，同样根据弱相互吸引力机制，又开发了丰产金属镍催化的不对称氢化反应，最高以99%收率以及99%对映选择性获得相应手性产物。最高实现了S/C为10500的催化效率。为丰产金属催化的不对称氢化应用于工业化生产提供了理论研究基础。