镍、钴催化的有机硼酸类试剂的亲核反应研究

The nucleophilic reactions of organoboronic acid derivatives represent useful strategies for the construction of C-C bonds and are widely applied in total syntheses of complex chiral molecules. However, the use of Ni(II) and Co(II) as catalysts in such reactions are rarely reported. The development of catalytic reactions and their asymmetric counterparts will provide the chemical community with more opportunities to apply these reactions to industrial processes and help provide greater theoretical understanding of organometallic reactions. In this project, we will explore several issues in this area: 1) Ni(II) and Co(II)-catalyzed additions of organoboronic acid derivatives to electron-deficient double bonds and their enantioselective processes; 2) novel asymmetric additions of organoboronic acid derivatives to a series of new substrates for the preparation of various of pharmaceutical intermediates, and; 3) new catalytic activity of Ni(II) and Co(II). With regards to the final research area, we will develop a series of new reactions based on the Lewis acidity of these two metal cations. Our studies have shown that several of the designed reactions exhibited encouraging behavior and could give the desired products in good yields and ees. Further work is underway to optimize the reaction conditions, expand the substrate scope, explore additional new reactions, and synthesize chiral drug molecules and intermediates. This application is supported by well-developed theory and previous work, and shows promising feasibility.

有机硼酸试剂参与的亲核反应是构筑手性碳碳键的重要反应，使用镍(II)、钴（II）催化该类反应的研究却鲜有报道，而其发展却具有重要的理论意义和实用价值。因此，本申请希望开发：1) Ni(II)、Co(II)催化的有机硼酸类亲核试剂对缺电子双键的加成反应及其不对称催化过程。2) 实现一系列芳基、烯基、烷基硼酸衍生物对多种新型底物的亲核加成，构建多种多样的手性医药中间体。3) 开发Ni(II)、Co(II)的新催化性能。对于开发新催化性能，申请人设计了利用金属Lewis酸性进行串联反应的新型反应，实现一系列重要骨架的高效合成。初步研究已经证明Ni(II)、Co(II)催化的相关反应具有可行性，并且一些反应已经取得了较高的收率和对映选择性。本申请拟在进一步开发新反应，并应用于合成复杂药物中间体。可见，本申请有较好的理论支持及前期工作基础，具有很好的可行性。

有机硼酸试剂参与的亲核反应是构筑手性碳碳键的重要反应，使用丰产金属镍、钴催化该类反应的研究却鲜有报道，而其发展却具有重要的理论意义和实用价值。因此，本申请在前期研究工作的基础上，设计了一系列镍、钴催化的芳基硼酸、烯基硼酸、烯丙基硼酸对亚胺、活化烯烃、羰基的亲核加成反应及其催化过程。. 申请者在本项目的资助下，实现了一系列镍、钴催化的烯基、烯丙基等硼酸试剂对酮亚胺、醛亚胺以及环氧等化合物的不对称亲核加成反应，开发丰产金属镍、钴的新催化性能，探讨了其不对称催化过程，最高以99%收率以及99%对映选择性获得相应手性产物。为一些药物等手性骨架的合成提供新的途径。在项目进行中，为实现更绿色、更高效的镍催化不对称催化反应，特别开发了镍催化的不对称氢化反应，最高以99%收率以及99%对映选择性获得相应手性产物。申请者发现了催化剂与底物之间的弱相互吸引作用机制，有力地促进了不对称氢化催化剂的效率，最高实现了S/C为10500的催化效率。为丰产金属催化的不对称催化反应应用于工业化生产提供了理论研究基础。. 在此期间，申请者开发出了铑催化不对称氢化柠檬醛得到手性香茅醛的方法，突破了l-薄荷醇化学合成中的不对称氢化关键技术瓶颈。与万华化学集团进行应用项目合作，将该研究用于工业化生产l-薄荷醇中，近期建成了年产千吨级的示范性合成工厂。并且，镍催化剂替代铑催化剂的研究正在有序进行中。