一种新型场景相关恐惧记忆提取模式中海马微环路的作用及其机制的研究

Contextual fear conditioning is an important model of learning memory. It is now well established that hippocampal–mPFC–amygdala circuits mediate contextual retrieval of fear memories after extinction. However, anterior cingulate cortex (ACC) is not the main brain region involved in this process. Recent studies have reported the discovery of a monosynaptic anterior cingulate to hippocampus (CA3 to CA1 region) projection in mice and found that optogenetic manipulation of this projection was capable of eliciting recent contextual memory retrieval. It becomes a new type of contextual memory retrieval. Based on these findings, our research aims to investigate the different neural oscillation patterns and molecular mechanisms involved in hippocampus microcircuit between the two types of contextual memory retrieval, employing a bunch of methods including optogenetic technology, behavioral test of contextual fear conditioning and multi-channel recording technology. We will also explore the effect of hippocampus microcircuit alteration on downstream brain regions. The present study will explain the new mechanisms of contextual fear conditioning, which could contribute to the scientific theoretical studies regarding neuron circuit regulation of memory retrieval.

场景相关条件性恐惧记忆是一类重要的学习记忆模型。传统观点认为海马、前额叶皮质和杏仁核组成的神经环路在其中具有重要作用，而前扣带回皮层并不是参与这一过程的主要脑区。最新研究发现前扣带回皮层可向海马CA区形成单突触投射，人为激活该投射后，可成功进行近期场景相关恐惧记忆的提取，这是一种新型记忆提取模式，此模式下的海马微环路信息交流模式、分子机制等尚不明确，所以本项申请拟对此进行研究并与传统的记忆提取模式相比较。本研究综合使用光遗传技术、条件恐惧记忆行为测试及在体多通道记录等实验方法，分析比较两种场景相关记忆提取模式中海马CA区的神经振荡特点，以确定其信息交流特性，同时阐明其分子机制，并探索海马微环路改变对下游脑区的影响。本项申请预期找到场景相关恐惧记忆提取的新路径和新机制，为将来在神经环路水平理解和干预记忆提取奠定基础。

场景相关条件性恐惧记忆是一类重要的学习记忆模型，海马微环路在其中具有重要作用。最新研究发现前扣带回皮层可向海马CA区形成单突触投射，人为激活该投射后，可成功进行近期场景相关恐惧记忆的提取，这是一种新型记忆提取模式，此模式下的海马微环路信息交流模式、分子机制等尚不明确，所以本项目对此进行了研究并与传统的记忆提取模式相比较。本项目通过光遗传技术构建大鼠模型，利用在体多通道等技术明确了两种场景相关记忆提取模式中海马微环路内部的神经振荡特点及信息交流特性。结果表明，新型记忆提取模式下，海马CA1亚脑区与CA3亚脑区在theta节律的相位耦合程度与传统模式相比有所增加；而gamma节律则存在信息交流的不确定性，因此推测除传统的树突信息整合作用外，胞体可能也在信息整合中发挥了作用。于是，本研究用电极刺激CA1神经元的顶树突端和基底树突端来模拟生理性海马微环路CA1与CA3的信息交流，从而研究胞体对海马微环路亚脑区间信息交流的影响。结果表明，在海马微环路中存在依赖于胞体的信息整合机制，并可对神经元的兴奋性产生影响。海马内部的多级突触结构使得CA1椎体神经元的传入具有生理性的时间窗，而利用光遗传技术构建新型记忆提取模式时人为的破坏了这一生理性时间窗，使得CA区神经元无法进行胞体信息整合或改变胞体信息整合的程度，这时可能需要突触可塑性的代偿作用才能完成对恐惧记忆的提取。因此，在这种新型记忆提取模式下的海马微环路信息交流具有不确定性。本研究找到了场景相关恐惧记忆提取的新路径和新机制，并在此基础上进行了扩展，确认了胞体信息整合对海马微环路信息交流特性及恐惧记忆的影响，发现了海马微环路信息交流的新路径和新机制，为将来在神经环路水平理解和干预记忆提取奠定基础。