时滞肿瘤免疫系统的分支问题研究及肿瘤生长控制

Considering the inevitable delay factors in the activation and action of immune response cells, the tumor-immune system can be characterized by functional differential equations. The effect of time delay on the system is essential, which leads to the appearance of a bifurcation of the system. This project investigates the bifurcation problems of tumor-immune systems with time delay, depicting some critical phenomena of its mutation, predicting the change rule of tumor under the action of immune cells, and providing a theoretical basis for immunotherapy. Specifically, based on the characteristics of tumor growth and tumor immunotherapy, through introducing time delay factors and impulsive effects, we establish the mathematical model of the delayed tumor-immune system. Using the Razumikhin type theorem, the center manifold and the normal form theory in functional differential equations, by taking the time delay of immune and activation coefficients as parameters, we study the structural stability of the system and the various bifurcations of the system such as Hopf bifurcation, Hopf-zero bifurcation and other bifurcation phenomena. The dynamic behaviors of immune cells and tumor cells are revealed. The obtained phenomena of bifurcation analysis are used to predict the critical condition of growth and metabolism of tumor cells and immune cells, and to deduce the key factors that control tumor growth. This project will present tumor-immune control scheme to provide theoretical support for tumor immunotherapy.

考虑到免疫效应细胞的激活及作用环节具有不可避免的时滞因素，肿瘤免疫系统可以用泛函微分方程来刻画。时滞对系统的影响是本质的，会导致系统出现分支现象。本项目将对具有时滞肿瘤免疫系统进行分支问题研究，刻画其发生突变的一些临界现象，预测肿瘤在免疫细胞作用下的变化规律，为免疫治疗提供理论依据。具体地，根据肿瘤生长方式与肿瘤免疫疗法特点，引入时滞及脉冲等影响因素，建立时滞肿瘤免疫系统的数学模型；利用泛函微分方程的Razumikhin型定理、中心流形与规范型理论，以免疫时滞与活化率为参数，研究系统的结构稳定性及可能出现的各种分支情况，如Hopf分支，Hopf-zero分支等，揭示肿瘤免疫系统的动力学行为；分析肿瘤细胞在免疫细胞作用下生长变化的临界情况，找出控制肿瘤生长的关键因素，提出肿瘤免疫的控制方案，为肿瘤免疫治疗提供理论支持。

根据免疫效应细胞的激活及作用环节具有不可避免的时滞因素，以及肿瘤细胞生长时滞因素，分别建立了具时滞饱和识别肿瘤T细胞免疫模型、肿瘤与两阶段淋巴免疫系统相互作用双时滞模型。讨论了单时滞因素与多时滞因素导致系统出现的Hopf分支等现象。利用无标度网络刻画免疫效应细胞、肿瘤与细胞因子相互作用，建立肿瘤-免疫网络模型。研究了度关联与度非关联两种情况下，肿瘤存在平衡点的存在条件。考虑到环境的随机扰动对肿瘤细胞和免疫细胞的增长的影响，建立了具有高斯白噪声项的随机肿瘤免疫模型。证明了全局唯一正解的存在性和肿瘤细胞与免疫细胞的弱持久性。以白血病为研究背景，研究了T细胞抗肿瘤过程中扩散反应对肿瘤细胞与免疫细胞相作用过程中影响。还利用脉冲微分方程，建立了两类免疫疗法抗肿瘤模型。. 利用泛函微分方程的中心流形与规范型理论、复杂网络理论、随机微分方程的伊藤公式和强大数定律、反应扩散方程的分支理论、脉冲微分方程理论，得到了无肿瘤平衡点稳定性、肿瘤平衡点经历Hopf分支临界值及其性质、度关联与度非关联两种情况肿瘤平衡点存在的临界阈值、肿瘤弱持久性、肿瘤正稳态解经历Turing分支条件和Hopf分支存在条件，肿瘤消除周期解全局渐近稳定条件，以及免疫联合放疗治疗根除肿瘤的临界阈值。数值模拟展示了分支图和一些丰富的动力学现象，如平衡点的稳定稳态、解的周期振荡、混沌吸引子，两个周期轨的共存、混沌吸引子与周期轨的共存、肿瘤持久的随机振荡、肿瘤免疫扩散过程中出现的时空多样化、倍周期分支现象。不但为混沌吸引子的形成提供了理论依据，还发现了微环境对肿瘤免疫有着重要的影响，如当受到环境影响时，免疫细胞数量的平均值小于肿瘤细胞数量的平均值，肿瘤细胞会持久存在。并根据所得到的肿瘤平衡点存在的临界阈值，提出了有效的肿瘤免疫方法。