基于中医理论的阿尔茨海默病与帕金森病共性证侯分子机制研究

阿尔茨海默病和帕金森病是脑退行性病变中发病率最高的两种疾病。由于现代医学对其发病机制尚无清晰认识，还缺乏有效治疗手段。基于整体观念和异病同证的辨证思维，中医学认为二者均属肾精亏虚而致脑髓空虚，基本证侯同为肾虚髓空。现代医学研究也表明神经元凋亡或者死亡是这两种疾病的共同病理表现，这可能是肾虚髓空辩证中"髓空"的内涵之一。本研究拟抓住中西医学对这两种疾病的共性认识，基于整体观念，摒弃孤立看待神经元的思维方式，建立星形胶质细胞－海马或多巴胺神经元双向调控系统模拟阿尔茨海默病或帕金森病，建立活性化的星形胶质细胞致不同神经元凋亡或者死亡，在阴阳学说的指导下，对兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质GABA功能上的对立制约属性和代谢上的互根互用属性，及神经递质释放的钙信号机制进行研究，为中医药防治脑老化疾病的异病同证理论提供实验室依据，也为应用中医理论思维指导现代实验科学研究提供创新性尝试。

本研究基于中医异病同证理论，对阿尔茨海默病和帕金森病的共性证候分子机制开展研究。首先应用谷氨酰胺合成酶抑制剂，建立星形胶质细胞活性化模型，并与海马和多巴胺神经共培养，构建星形胶质细胞-神经元网络系统，确定星形胶质细胞－神经元稳态和失稳态系统的最适条件，解决了活性化的星形胶质细胞模型的构建及其与神经元的共培养建立双向调控系统的关键技术问题。但研究发现谷氨酰胺合成酶的活性会受到小胶质细胞的干扰，目前国内外尚无排除其影响的有效方法。进一步的研究中，基于阿尔茨海默病和帕金森病都存在神经细胞丢失等降低神经可塑性的病理变化，针对谷氨酰胺代谢循环的机制是否影响神经可塑性机制开展研究。结果表明，可促进谷氨酰胺合成酶活性的化合物非瑟酮，能够特异性易化ERK依赖的海马突触可塑性，黄皮酰胺F虽不能影响星形胶质细胞活性，但能够促进神经细胞突起生长，升高GAP-43的蛋白表达。黄皮酰胺F升高GAP-43表达水平和促进神经突起进而影响神经可塑性的作用机制在于激活了ERK信号通路而并非PI3K通路。以上结果说明说明谷氨酰胺合成酶代谢循环和ERK信号通路可能是阿尔茨海默病和帕金森病共性证候的分子机制之一。