转录调节因子ZBTB10调控巨噬细胞极化及其在高危多发性骨髓瘤进展中的作用和机制研究

High-risk multiple myeloma(HRMM) is the most aggressive myeloma that is impossible to cure with current therapy. The regulatory mechanism of HRMM has attracted great attention. Drug resistance is one of the critical factors of HRMM. In addition, the polarization of macrophage, which is M2 like myeloma associated macrophage(MAM), stimulates drug resistance in HRMM. It has known that ZBTB, a family of transcriptional factors, regulates the activation of MΦ. However, the role of ZBTB in M2 like MAM is still unknown. The applicant has screened gene expression profiles of M2 like MAM and found that the expression of ZBTB10 significantly increased. Then we established ZBTB10 knock out MΦ cell line and co-cultured with MM cell. The numbers of M2 like MAM reduced significantly, suggesting that ZBTB10 regulated the polarization of MAM. Thus, we expect to study the molecular mechanism underlying ZBTB10 regulates the polarization of MAM in MM. Our study may provide further understand of pathomechanism and therapy of MM.

高危多发性骨髓瘤（HRMM）是预后最差的骨髓瘤亚型，其发生发展的调控机制是重要的科学问题。耐药是HRMM进展的关键因素，巨噬细胞极化为M2样骨髓瘤相关巨噬细胞（MAM）是耐药的促进因素，其极化的分子调控机制目前受广泛关注。转录调节因子ZBTB家族分子在巨噬细胞活化中发挥调控作用，但在HRMM进展和巨噬细胞极化为M2样MAM中，目前尚无ZBTB家族分子的系统研究。申请人系统筛选了HRMM相关MAM的基因表达谱差异，重点关注ZBTB家族分子表达改变，发现ZBTB10在HRMM相关M2样MAM中表达显著增高，并据此构建了ZBTB10敲除巨噬细胞，发现此类巨噬细胞在与HRMM共培养后，M2样MAM的数量明显减少，提示ZBTB10在M2样MAM极化中发挥关键的调控作用。由此，本研究拟探求ZBTB10调节巨噬细胞极化的分子机制，及其在HRMM发生发展中的作用，以期为HRMM提出发病新机制和干预新思路。

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是血液系统发病率第二位的肿瘤。MM 异质性极强，不同危险度分层的 MM患者生存期差异很大。高危型MM临床表现为易耐药，易复发，易死亡，易发生髓外病变，是严重威胁患者生命的一类疾病。高危型MM易产生耐药为预后差的根本原因，因此，深入探讨高危型MM耐药的发生发展机制，对于寻找高危型MM干预治疗靶点、判断预后，均具有重要的意义。.巨噬细胞是天然免疫中的主要细胞， 在抗肿瘤、抗炎和抗寄生虫感染中均发 挥重要作用。在骨髓瘤微环境中，存在的大量的巨噬细胞，是骨髓瘤组织的重要组成成分。我们在高危型MM相关M2样MAM中，系统筛选了基因表达谱改变，并重点关注ZBTB家族分子，发现ZBTB10表达显著增高。ZBTB10是特异性蛋白.（Specificity protein， Sp）的转录抑制因子，在调控细胞生长、凋亡、染色体重构等方面发挥重要作用）。我们据此构建了ZBTB10敲除巨噬细胞，发现此类巨噬细胞在与高危型MM共培养后，M2样MAM的形成明显减少，提示ZBTB10在调控巨噬细胞极化为M2样MAM中发挥重要的作用。巨噬细胞中ZBTB10缺失导致高危多发性骨髓瘤细胞增殖能力、迁移侵袭能力和干性减弱。敲减ZBTB10后，CD44表达上调，提示ZBTB10可能通过调节细胞表面的CD44分子影响巨噬细胞的极化。.本研究探究了ZBTB10调控巨噬细胞极化的分子机制，及其在高危型MM发生发展中的作用，为MM提出发病新机制和干预新思路。