干扰素调节因子5调节巨噬细胞极化促进坏死性小肠结肠炎进展的机制研究

Macrophages play important role in the pathogenesis of Necrotizing enterocolitis (NEC). Our preliminary data showed that M1 macrophage was the majority subtype of macrophage that infiltrated into the intestine in NEC model, and M1 macrophages promoted intestine epithelial cells apoptosis and inflammation in vitro. We further showed that interferon regulatory factor 5 (IRF5), an important inflammatory transcriptional factor, was upregulated in intestines from NEC mouse pups, indicating the potential role of IRF5 in NEC. We therefore hypothesized that IRF5 may promote macrophage towards M1 polarization and thus promotes the development of NEC. The project will utilized macrophage specific IRF knockout mice, the primary bone marrow derived macrophages and intestine epithelial cells, using both in vivo and in vitro models, to study the effect and underlining mechanism of IRF5 in the pathogenesis in NEC.

巨噬细胞在新生儿坏死性小肠结肠炎的发病中起重要作用，我们前期研究发现小鼠坏死性小肠结肠炎肠道组织中M1型巨噬细胞显著增多，M1型巨噬细胞可促进肠上皮细胞凋亡及炎症反应。我们的前期研究还发现干扰素调节因子5（IRF5）在小鼠坏死性小肠结肠炎肠道组织中显著升高，但IRF5是否可能通过促进巨噬细胞向M1极化而促进新生儿坏死性小肠结肠炎的进展尚未见报道。本项目拟利用骨髓来源巨噬细胞特异性IRF5基因敲除小鼠，构建新生小鼠坏死性小肠结肠炎模型，并利用原代骨髓来源巨噬细胞及肠上皮细胞，从动物和细胞实验两个层面，探讨IRF5促进巨噬细胞向M1型极化在新生儿坏死性小肠结肠炎发病的作用及机制。

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是一种常见的新生儿消化道急危重症，较多发生于低体重早产儿，其发病机制尚不清楚。巨噬细胞在新生儿坏死性小肠结肠炎的发病中起重要作用，小鼠坏死性小肠结肠炎肠道组织中M1型巨噬细胞显著增多，M1型巨噬细胞可促进肠上皮细胞凋亡及炎症反应。干扰素调节因子5（IRF5）是调节巨噬细胞功能的主要调节因子，参与促炎性M1巨噬细胞极化。我们的前期研究发现M1巨噬细胞促进NEC发展。本研究中，我们发现与对照相比，NEC新生儿肠道浸润的巨噬细胞中IRF5表达显著升高。我们进一步证实了在小鼠NEC模型中IRF5在浸润的巨噬细胞中表达增高，并且NEC中浸润的巨噬细胞主要为M1而不是M2型巨噬细胞。 髓系特异性IRF5敲除显着抑制了小鼠NEC损伤和发生率，而这与M1巨噬细胞极化和系统性炎症的减少有关。此外，我们发现髓系特异性IRF5敲除显著抑制了肠上皮细胞的凋亡，并进一步改善了NEC诱导的肠屏障功能障碍。我们的研究表明巨噬细胞中的IRF5参与NEC的发病，其具体是通过促进巨噬细胞向M1极化而促进NEC；髓系特异性IRF5敲除可通过抑制巨噬细胞M1型极化而抑制NEC的发生发展。