孕期炎症刺激对子代大鼠动脉粥样硬化发生的影响及机制研究

Inflammation drives the formation, progression, and rupture of atherosclerotic plaque. Endothelial dysfunction contributes to the initiation of atherosclerosis (AS). We previously demonstrated that rats offspring endothelial dysfunction and increased activation of NF-κB produced in response to prenatal exposure to inflammation. Therefore, we hypothesized that prenatal exposure to inflammation could accelerate AS in offspring and NF-κB homeostatic imbalance may be the new mechanism. Based upon preliminarily observed in the NF-κB activation pathway has no obvious change but in abnormal clearance, this project aimed to investigate the activation and clearance pathways of NF-κB homeostasis imbalance. Furthermore, the epigenetic mechanism on NF-κB clearance by methylation approaches was designed. Combined analyses about endothilai function and AS plaque, the relationship between NF-κB homeostasis imbalance and AS in offspring was determined. This project would demonstrate the important pathogenesis role of the NF-κB homeostatic imbalance on AS in rats offspring, provide experimental and theoretical basis for new molecular targets, and develop new pharmaseutical approach in the treatment of AS.

炎症参与了动脉粥样硬化(AS) 的全过程， 血管内皮功能障碍是其发病的的始动因素。前期研究表明孕期炎症刺激导致子代大鼠主动脉内皮损伤、功能失调，NF-κB表达亢进，推测孕期炎症刺激与子代大鼠AS的发生密切相关，NF-κB稳态失衡可能是其重要机制。本项目拟在初步观察到NF-κB激活途径无明显变化、清除异常等基础上，分别研究激活及清除途径，阐明NF-κB稳态失衡的发生机理；通过甲基化进一步探讨NF-κB清除障碍的表观遗传机理；结合对血管内皮功能、AS斑块形成的检测，分析NF-κB稳态失衡与内皮功能障碍及子代AS发生的关系。旨在阐明NF-κB稳态失衡在孕期炎症刺激子代AS发病中的重要作用，为深化AS发病的认识提供新思路，并为寻找AS新的防治靶标或药物提供理论和实验依据。

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)导致的心血管疾病已成为全球最常见的死因, 传统观念中的危险因素并不足以完全解释AS发生。炎症过程贯穿于AS的始终，将AS发病追溯至孕期炎症刺激有望扩大AS预防和治疗的时间窗。本项目利用孕期脂多糖诱导孕鼠炎症模型，观察子代大鼠AS的发生及其可能机制。研究发现孕期LPS暴露子代大鼠从新生儿期(1天及1周)即出现胸主动脉内皮损伤，随着周龄增加血管损伤加重，至12周龄，出现早期AS典型病理改变；随着血管损伤加重，血管组织局部缝隙连接减少，而缝隙连接蛋白表现出不同的表达模式；血管局部肾素-血管紧张素系统(RAS)激活；孕期LPS刺激同时给予NF-κB抑制剂PDTC可一定程度逆转血管损伤，纠正Cxs表达模式，削弱血管局部RAS活性。孕期LPS暴露子代大鼠在胚胎20天龄时出现NF-κB异常激活，表现为IκBα降低导致的NF-κB清除障碍。同时我们发现孕期LPS暴露子代大鼠血管组织NF-κB异常激活依赖PI3K/Akt途径而非IKK依赖途径。孕期LPS暴露导致子代大鼠血管组织Cxs的重编程及其异常激活的NF-κB相互作用，形成恶性循环，可能是子代发生AS样改变的原因。我们进一步探讨高脂饲料喂养对孕期LPS暴露子代大鼠AS发生的影响。高脂饲料喂养导致孕期LPS刺激子代大鼠血脂水平升高，肝脏损伤更为严重。LPS刺激子代大鼠肝脏脂质代谢基因网络紊乱，高脂喂养使Vldlr和Tm7sf2基因的表达改变更为显著。肝脏线粒体功能紊乱和线粒体DNA的损伤可能与高脂加剧孕期LPS刺激子代大鼠血脂代谢紊乱继而发生AS相关。本项目为本项目为基于NF-κB等转录因子作为分子靶标的新药设计新策略奠定基础。同时，也可为其他成年慢性疾病的研究和防治提供有益借鉴。在该课题资助下，进行了较广泛的学术交流；培养硕士研究生5名；发表SCI论文6篇，中文核心期刊论文5篇；全国学术大会分会报告2次；获中国医药教育学会科学技术一等奖。