孕期炎症刺激致子代大鼠发生高血压前肾脏内血管紧张素Ⅱ相关机制研究

高血压危害严重；90%以上都是原因不明的原发性高血压。研究提示，孕期炎症刺激与子代成年发生高血压有密切关系。本课题组已建立了孕期炎症刺激致子代成年后（24周时）发生高血压的大鼠模型，为高血压的病因研究提供了新思路，但机制不清。预实验发现：孕期炎症刺激后，子代出生3周时肾脏中肾素基因表达明显增加，提示子代大鼠高血压发生前肾脏内血管紧张素II（Ang II）可能异常激活。文献报道，肾脏内Ang II异常激活可导致肾脏炎症反应发生，而肾脏炎症与高血压的发生和发展有密切关系。因此提出假设：孕期炎症刺激致子代出生后肾脏Ang II功能异常及其引起的肾脏内炎症反应，可能是子代成年后高血压发病的重要原因。本课题对孕期炎症刺激致子代大鼠发生高血压前，肾脏内Ang II的变化及相关机制进行研究，初步阐明子代大鼠肾脏Ang II的功能异常在高血压发生中的作用，为探索高血压的发病原因提供依据。

摘要：背景：高血压是造成心血管疾病死亡的主要原因之一。本课题组和Samuelsson等的研究都表明，孕期炎症刺激是子代发生高血压的重要原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）与高血压的发生密切相关；我们的前期研究表明，孕期炎症刺激后、子代大鼠出生3周时（未发生高血压），肾脏中RASS表达紊乱。以上结果提示子代在孕期受到炎症刺激后肾脏内RASS与高血压的发生可能存在相关。研究方向和主要内容：本研究拟在本课题组已成功建立的孕期炎症刺激致子代发生高血压的动物模型上，（1）检测血压和肾脏功能的变化。（2）检测子代高血压发生前肾脏RASS相关机制的变化。（3）孕期炎症刺激时、用药物干预后，观察子代高血压的发生情况。重要结果和关键数据：（1）在大鼠孕中期持续（孕第8、10、12d）给予0.79mg/kg的脂多糖（LPS）刺激后，可引起子代大鼠肾脏发育异常和肾功能损害，胚胎AT2-R表达下调、新生子代肾脏Ang II 表达降低，子代大鼠发生高血压，其机制与肾脏发育异常和功能损害有关，NF-κB 参与了孕期炎症免疫刺激引起的子代大鼠高血压和肾损害的发生和发展。（2）在大鼠孕期中期仅给予一次（孕第10d）1mg/kg的LPS刺激后，6M时子代大鼠体重显著增加，肾单位数量显著降低，肾脏功能受损，但血压未见升高，其机制可能与孕期LPS刺激导致糖皮质激素（GCs）异常升高有关，GCs合成抑制剂Metyrapone可部分抑制LPS对肾脏的不良效应。科学意义：本研究结果提示，孕期炎症刺激的持续时间可能是影响子代成年后高血压发生的重要因素。