孕期炎症刺激致子代大鼠高血压的血管调节机制研究

原发性高血压（EH）目前仍是对症治疗，缺乏更有效的治疗手段，可能与传统的防治和探索是围绕高血压个体开展的思路和策略有关。本室前期研究发现孕期炎症刺激能导致子代大鼠发生高血压，提出了"EH的形成可能要追溯来自于孕期炎症刺激"的新观点，该发现将扩大高血压预防和治疗的时间窗，得到了国际同行的肯定与关注，但机制亟待阐明。因此，本项目拟在初步发现子代大鼠出生后7周血管反应性增强的基础上, 进一步从血管反应性、血管重塑、内皮细胞功能、血管局部肾素-血管紧张素系统、血管平滑肌肾上腺素受体以及肌内皮缝隙连接（MEGJ）层面，结合母体孕期NF-κB抑制干预的比较研究，探讨子代大鼠以血管反应性失衡为核心的血管调节机制的变化及其细胞与分子基础。该项目的开展不仅可进一步了解子代大鼠血管调节机制异常及其与子代大鼠高血压发生的关系，深化对EH发病机制的理解，也可为寻找EH新的有效防治靶点提供有益线索和基础素材。

在前期研究发现孕期炎症刺激导致子代大鼠出生后7周血管反应性增强的基础上, 本项目进一步从血管反应性、血管重塑、内皮细胞功能、血管局部肾素-血管紧张素系统、血管平滑肌肾上腺素受体以及肌内皮缝隙连接层面，结合母体孕期NF-κB抑制干预的比较研究，探讨子代大鼠以血管反应性失衡为核心的血管调节机制的变化及其细胞与分子基础。通过研究，发现孕期炎症刺激可引起子代大鼠血管收缩反应性显著性增强，舒张反应性降低。这种以收缩应性异常的血管反应性改变可能在孕期炎症刺激致子代大鼠血压升高的发生中发挥重要作用。其机制可能与子代大鼠血管组织Ang II及其受体蛋白表达、eNOS活性水平改变，NF-κBp65激活，以及炎症因子水平升高有关。NF-κB参与了孕期暴露于LPS引起的子代大鼠血管反应性异常，干预NF-κB，可以改善血管反应性异常这一现象。孕期LPS刺激可以导致子代大鼠4月龄出现血管重构，血管平滑肌细胞的增殖能力增强可能是其主要机制。孕期炎症免疫刺激还可导致仔鼠全身的炎症反应处于高敏状态。对胚胎20天、出生后7周仔鼠胸主动脉中NF-κB各个亚单位表达水平的研究表明IκBα、IKKβ、IKKγ mRNA表达显著降低，而IκBβ mRNA表达升高，提示子代高血压大鼠血管NF-κB清除机制障碍导致了NF-κB稳态失衡。通过本课题，初步阐明了子代大鼠血管调节机制变化的特点、规律、分子基础及其与子代高血压发生的关系，并观察了NF-κB抑制剂PDTC在母体孕期进行实验性干预对子代高血压大鼠血管反应性产生逆转的影响。通过上述的探索性工作，为深化原发性高血压发病机制提供新的思路和较丰富的基础素材，同时为寻找原发性高血压新的有效防治靶点提供有益线索。 在该课题资助下，进行了较广泛的国际、国内学术交流与合作（举办全国会议2次，多人次参加国际、国内学术会议，邀请国外专家来华访教1次）；培养了6名博士、硕士研究生（博士研究生3名，硕士研究生3名）；总结论文7 篇，其中已发表5 篇（在SCI 收录刊物Inflammation、Hypertens Res及Neuroscience发表论文3 篇，在中文核心期刊发表论文2篇；此外，已投送国外SCI收录刊物2 篇，其中1篇已修回。应邀作全国学术大会报告2次，分会报告7次。