早期激活的小胶质细胞在脑外伤后情感障碍中的作用及机制研究

Long-term mood disorder after traumatic brain injury (TBI) is a detrimental neuropathy disease with no effective treatments. Defining the mechanism of mood disorder onset and progression has been challenging. In our preliminary experiment, experiments in controlled cortical impact model suggested that TBI induced chronic emotional problems such as anxiety and depression. And the abnormalities correlate with injury severity. Furthermore, we found that microglia become activated in response to injury. However, the detailed mechanism is still unclear. This project will investigate microglial activation phenotypes in the context of acute brain injury, and the potential role of microglia in phenotype-specific neurorestorative processes by using single cell genomic technologies. This project will give more evidence to elucidate the pathogenesis and supply new target to prevent the mood disorder after traumatic brain injury.

目前创伤性脑损伤后情感障碍的发病机制尚不清楚。申请人课题组预实验发现小鼠控制性皮层撞击模型可以诱导长期的情感障碍，并且与损伤的严重程度相关。同时还发现损伤脑区小胶质细胞的激活与形成情感障碍密切相关。这些结果初步提示脑损伤会引起后续的情绪障碍，而小胶质细胞在这一过程中发挥了重要作用。本课题拟利用行为学检测，药理学方法，细胞生物学手段，基因干预，单细胞测序等，希望能够阐明TBI不同时期小胶质细胞的基因表达谱及不同类型小胶质细胞对TBI后情感障碍发生的作用。本研究将为阐明脑外伤后情感障碍的发病机制提供更多实验依据，并为其提供潜在有效的治疗药物靶点。

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内致死致残率较高的疾病之一。同时TBI也是导致众多精神神经疾病的风险因素，包括癫痫、中风、认知障碍、神经退行性疾病以及情感障碍。研究表明，TBI与情感障碍的发生呈现很强的相关性。但是对于TBI后的情感障碍尚无有效的治疗方法，同时对于其潜在机制也知之甚少。本课题通过小鼠控制性皮层撞击模型模拟动物脑外伤，利用小鼠行为学模型研究TBI后情感障碍的发生发展过程，同时利用单细胞测序技术研究其潜在的分子机制。研究结果发现TBI术后30天和60天小鼠表现出明显的焦虑样及抑郁样行为，并且这些行为的产生与损伤的严重程度呈现一定的相关性。为了阐明TBI后情感障碍的发生机制，我们将TBI后1，3，7天小鼠损伤侧附近脑组织以及正常组小鼠对应脑区细胞进行单细胞测序。根据高表达基因谱进行分类，我们将所得到的细胞分为36种不同的细胞亚类。单细胞测序结果发现在TBI损伤早期小胶质细胞的变化最为显著，根据其特意性表达谱我们将小胶质细胞分为5种不同的亚类。通过时间分布性分析，我们发现在正常组小鼠中，大多数小胶质细胞为维持稳态的小胶质细胞，而在TBI早期会转化为伤害诱导的小胶质细胞，随着时间的推移小胶质细胞会转化为与吞噬相关的小胶质细胞和炎症相关的小胶质细胞。最后会产生吞噬和细胞间互相通讯功能的小胶质细胞。利用小胶质细胞抑制剂米诺环素可以显著的下调伤害诱导小胶质细胞，同时可以缓解TBI引起的焦虑样及抑郁样行为。进一步我们也发现米诺环素可以影响小胶质细胞和星形胶质细胞间的通讯。最后我们发现米诺环素可以加强抗抑郁药舍曲林治疗TBI引起的情感障碍中的作用。本研究推进了关于胶质细胞表型异质性、细胞间相互作用以及TBI后情感障碍形成的信号机制的概念。并且还揭示了小胶质细胞是引发TBI后情感障碍的关键细胞，通过调控小胶质细胞的功能（例如：米诺环素）可能作为治疗TBI后情感障碍的重要手段。